从药理机制出发，看MEK抑制剂如何填补丛状神经纤维瘤治疗空白

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回溯发病机制，寻找合适的治疗靶点。

1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1，NF1）是一种常染色体显性遗传病，是由NF1基因突变导致神经纤维蛋白失活或表达下调，从而产生以神经纤维瘤为主要特征的一系列神经皮肤损害，可合并各种良性和恶性肿瘤[1]。

丛状神经纤维瘤（PN）是NF1的特征性表现，诊治难度大，既往临床上常用的手术治疗对其效果有限，常常难以完全切除，且复发率高，因此靶向药物成为治疗PN的新策略，本文将一探NF1相关PN（NF1-PN）的靶向药物研发历程。

MEK为何能成为NF1的治疗潜力靶点？

每一个治疗靶点的选取，都离不开对疾病发病机制的深入理解。回溯NF1的发病机制，其是由一种肿瘤抑制基因NF1变异所致，NF1位于染色体17q11. 2，全长约350kb，包含57个组成性外显子和3个可变剪接外显子，编码由2818个氨基酸组成的胞浆蛋白一神经纤维蛋白[2]。

神经纤维蛋白在神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、施万细胞、肾上腺细胞、白细胞和性腺组织中均有表达，有研究显示神经纤维蛋白在体内外均具有RAS-GAP的活性[3]，即神经纤维蛋白能够与激活状态的RAS-GTP相互作用，显著增加其内在的GTP酶活性，使其转化为失活状态的RAS-GDP。

激活状态的RAS-GTP可激活多种下游信号通路，包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。

因此，在NF1患者中，当NF1双等位基因缺失时，神经纤维蛋白表达下调甚至失活，可造成激活状态的RAS-GTP水平显著增加，导致RAS/RAF/MEK/ERK信号通路激活，使细胞过度增殖，导致RAS/PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活可使细胞免于凋亡，在双重作用下促进肿瘤的发生和发展[4]。这也是NF1患者发生良恶性肿瘤的概率明显较正常人增高的原因。

图1 Ras-Raf-MEK-ERK1/2 信号通路

那么，研发治疗药物时，是否抑制这条级联磷酸化信号通路上的任一靶点都可阻止后续的细胞增殖与肿瘤形成呢？从既往研究经验来看，并非如此。在此前的恶性肿瘤相关研究中发现，多种靶向RAS和RAF突变的药物在长期治疗过程中产生获得性耐药，降低了药物疗效，这可能是由于这些靶点上游激酶活性增加、或编码这些靶点的自身受体或激酶的基因突变所致[5]。在下游，ERK1/2可诱导多种细胞增殖和生存效应，而ERK1/2可被MEK1/2特异性激活，有研究指出MEK1/2是ERK1/2的关键“守门人”[6]，这使其成为肿瘤疾病中极具吸引力的治疗靶点，对于NF1这种肿瘤易患性疾病也不例外。

以MEK1/2为靶点，然而不同MEK抑制剂仍然存在药理学差异

基于MEK在RAS信号通路中的重要位置与功能，在NF1的靶向治疗领域，研究者将目光锁定在了MEK靶点。在精准针对MEK1/2靶点为前提的研发下，多种MEK抑制剂被陆续发现。第一种MEK抑制剂于1995年被发现，随后此类药物的药理性能逐步改善[6]。

不同的MEK抑制剂具有不同的分子结构，这也导致其在药代动力学和药效动力学参数上存在差异（表1）[6]。

图2 部分MEK抑制剂化学结构

表1 部分MEK抑制剂的特性和临床进展（截至2015年）

在上述MEK抑制剂中，司美替尼（Selumetinib）属于第二代变构MEK1/2磷酸化小分子抑制剂，其活性代谢产物也是一种高选择性的激酶抑制剂，具备强效、高选择性、口服、ATP非竞争性的优势，能与MEK1/2 N端结构域上一个独特且特异的变构口袋结合[7]。

图3 NF1发病机制及司美替尼作用机制

该口袋与典型的ATP结合位点相邻，导致构象变化，阻止RAF诱导的磷酸化，并将MEK1/2锁定为催化失活状态，从而阻止ERK1/2的激活并阻断MAPK信号传导，由此发挥中断细胞信号转导以及肿瘤细胞生长和增殖停滞的作用。体外酶测定显示，司美替尼特异性抑制MEK1/2蛋白活性（即ERK磷酸化）的IC50达14.1±0.79nM[7]。

MEK抑制剂是精准治疗NF1-PN走出的第一步成功。目前司美替尼已正式走入临床，帮助伴有症状、无法进行手术的NF1-PN患儿减轻肿瘤负担。

展望未来，MEK抑制剂仍有巨大进步空间

NF1是一种遗传性肿瘤易感性综合征，其基因突变导致的神经纤维蛋白下调或失活间接导致RAS信号通路的过度激活，从而引起细胞异常增殖与肿瘤形成。对于NF1发病机制的深入研究也推动了治疗靶点的发现以及治疗药物的研发。

既往，手术治疗是PN患者的主要治疗方式，但仍有部分患者无法进行手术治疗，因此靶向治疗药物的研发成为破局关键。MEK1/2抑制剂拥有良好的药理性能，并且在临床研究中已验证了能够有效延缓PN瘤体体积的增长[8]，证实了以MEK为靶点治疗NF1-PN的可行性，也为研究其他用于PN治疗的MEK抑制剂打开了大门。期待未来有越来越多的创新靶向药物研发并成功应用于临床，为NF1-PN患者提供更多治疗选择。

参考文献：

[1] 儿童及青少年神经纤维瘤病诊疗规范 （2021年版）.

[2] 郭雅欣, 王鹤晓, 齐瑞群, 等. Ⅰ型神经纤维瘤病治疗新时代——司美替尼应用现状[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2022,36(12):1344-1349.

[3] 程芙蓉, 周列民. 1型神经纤维瘤病发病机制的研究进展[J]. 国际内科学杂志, 2007(09):514-517.

[4] Galvin R, Watson AL, Largaespada DA, Ratner N, Osum S, Moertel CL. Neurofibromatosis in the Era of Precision Medicine: Development of MEK Inhibitors and Recent Successes with Selumetinib. Curr Oncol Rep. 2021 Mar 15;23(4):45.

[5] Stalnecker CA, Der CJ. RAS, wanted dead or alive: advances in targeting RAS mutant cancers. Sci Signal. 2020;13:eaay6013.

[6] Caunt C J, Sale M J, Smith P D, et al. MEK1 and MEK2 inhibitors and cancer therapy: the long and winding road[J]. Nat Rev Cancer, 2015,15(10):577-592.

[7] Hedayat M, Jafari R, Majidi Zolbanin N. Selumetinib: a selective MEK1 inhibitor for solid tumor treatment. Clin Exp Med. 2023 Jun;23(2):229-244.

[8] Campagne O, Yeo KK, Fangusaro J, Stewart CF. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Selumetinib. Clin Pharmacokinet. 2021 Mar;60(3):283-303.

[9] Anderson MK, Johnson M, Thornburg L, Halford Z. A Review of Selumetinib in the Treatment of Neurofibromatosis Type 1-Related Plexiform Neurofibromas. Ann Pharmacother. 2022 Jun;56(6):716-726.

审批编码：CN-123675

到期日期：2024-11-2

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