95岁E. J. Corey最新成果：基于1,2-Oxazetium正离子中间体的实用合成转化

导读

最近，有机合成泰斗级大师、1990年诺贝尔化学奖得主、美国哈佛大学E. J. Corey教授课题组发表了涉及NO+反应的最新研究成果：三氟甲磺酸亚硝基酯（Nitrosyl triflate, TfONO）作为NO+供体和烯烃经环加成反应，生成1,2-Oxazetium正离子中间体，然后选择性转化成多种合成有用产物：肟、肟醚、双酮、双醛、ɑ-氨基酮、ɑ-羟基酮等化合物。相关研究成果发表在近期的Organic Letters上（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02700）。

研究工作（Schemes 1-16）

E. J. Corey课题组在最近两年发表了多篇以三氟甲磺酸亚硝基酯（TfONO）或亚硝酸酐（ON-O-NO）作为NO+供体，实现多种转化的研究工作（Org. Lett.2022, 24, 4202−4206; Org. Lett.2023, 25, 236−239; Org. Lett.2023, 25, 1872−1877）。三氟甲磺酸亚硝基酯（TfONO）很容易由1:1的三氟甲磺酸酐和四丁基亚硝酸铵在二氯甲烷溶液中于-20℃反应得到。亚硝酸酐（ON-O-NO）也能利用类似方法，利用2:1的和Bu4NONO和Tf2O在二氯甲烷溶液中于-20℃~-30℃反应得到。这些试剂能和烯烃反应，经不同底物和反应条件，得到多种产物。如Scheme 1所示，苯甲酸香叶酯（1）的亚异丙基可以和ONONO反应，生成1,2-oxazete2；也可以在-30℃下和TfONO反应，生成烯丙基亚硝基产物3；在-78℃下和TfONO反应，则会生成肟产物4。

（Scheme 1，来源：Org. Lett.）

在Scheme 2中，不同链长的烯烃6和8和TfONO反应，会生成肟产物7和醛9。可能原因如Scheme 3所示：6生成的1,2-oxazetium正离子中间体能快速发生环化，经水解生成肟7；8生成的1,2-oxazetium正离子中间体不易发生环化，更易经电环化裂解成正离子中间体12，然后经水解生成醛9。12可以经三乙酰基硼氢化钠还原转化的肟醚13，加之Scheme 4中14和16经环加成/裂解/还原一步反应也能得到肟醚15和17，这些都能证明正离子中间体12的存在。

（Scheme 2，来源：Org. Lett.）

（Scheme 3，来源：Org. Lett.）

（Scheme 4，来源：Org. Lett.）

为了用物理手段证明1,2-oxazetium正离子中间体的存在，作者以18做底物，得到产物19（Scheme 5）。19的核磁氢谱（Figure 1）和碳谱都显示，Ha/Hb和Ca/Cb具有不同位移，验证了作者的设想。

（Scheme 5，来源：Org. Lett.）

（Figure 1，来源：Org. Lett.）

如Scheme 6所示，应用不同路线，19可以转化成多种产物20-23。可能的反应历程是19在三乙胺条件下转化成ɑ-亚胺酮中间体25，25再经不同策略转化成产物20-23（Scheme 7）。18-22的路线也能应用于烯烃26和29的转化，得到ɑ-乙酰氨基酮化合物28和31（Scheme 8），因此，此策略具有较高合成应用价值。Scheme 9的相关转化可以进一步证明1,2-oxazetium正离子中间体的应用价值和通用性。其中34的合成是让1,2-oxazetium正离子中间体26b升温至-20℃，从而发生C-C裂解生成亚胺醛中间体，然后经氢化铝锂还原生成8-氨基-1-辛醇（34）。

（Scheme 6，来源：Org. Lett.）

（Scheme 7，来源：Org. Lett.）

（Scheme 8，来源：Org. Lett.）

（Scheme 9，来源：Org. Lett.）

总体来说，1,2-oxazetium正离子中间体在-78℃的二氯甲烷溶液中能稳定存在，从而实现Schemes 6-9中的多种转化；升温至-40℃~-30℃，则会发生C-C键裂解，实现Schemes 2-4中的多种转化。这两种转化非常有应用价值，如Scheme 10所示，可以据此得到烯烃双键裂解产物双醛37、40、43、45、47和氧化产物双酮38、41。鉴于1,2-oxazetium正离子介导的二醛合成反应，非常温和且易操作，因此该反应是四氧化锇、高碘酸钠和臭氧裂解方法的可行性替代物。

（Scheme 10，来源：Org. Lett.）

作者在Scheme 7、8中的ɑ-氨基酮合成反应中发现，TfONO和三乙胺能在-78℃的二氯甲烷溶液中共存一段时间（核磁氢谱证实）。鉴于此，TfONO和三乙胺的混合物能在-78℃条件下将烯烃转化成ɑ-氨基酮化合物，也能在-40℃条件下将末端烯烃转化成ɑ-氨基醛水合物49、51（Scheme 11）。Scheme 1的介绍也显示，TfONO参与的亚硝基化反应在多烯底物中具有高选择性，据此，作者实现了二烯52的选择性裂解，生成甲基酮产物53（Scheme 12）。

（Scheme 11，来源：Org. Lett.）

（Scheme 12，来源：Org. Lett.）

最后，作者利用1,2-oxazetium化学实现了一些有价值合成应用（Schemes 13-16），包括：1）以环庚三烯（54）为原料，一步合成环庚三烯酚酮55，比已报道的多步反应策略更简洁高效；2）以1,5-环辛二烯（36）为原料，实现二胺(±)-56的高效合成；3）以N-乙酰基色氨酸甲酯（57）为原料，经TfONO参与的一步反应，可以在吲哚2,3位双键上实现环加成和裂解，得到N-乙酰基犬尿氨酸甲酯（58）；4）以蒎烯（59）为原料，一步合成香芹酮肟化合物60。

（Scheme 13，来源：Org. Lett.）

（Scheme 14，来源：Org. Lett.）

（Scheme 15，来源：Org. Lett.）

（Scheme 16，来源：Org. Lett.）

总结

总之，E. J. Corey课题组报道并验证了TfONO和烯烃反应所生成的1,2-Oxazetium正离子中间体，并据此实现多种合成有用转化。作者期望该系列反应能取得更广泛合成应用。

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