JACS主编新发JACS：光/铁共催化，非活化烯烃的“反马氏”氢-叠氮化反应

导读

近日，瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zürich）Erick M. Carreira课题组发展了首例光/铁共催化（FeCl3·6H2O存在下蓝光照射），非活化烯烃的反马氏氢-叠氮化反应。该反应使用廉价易得且稳定的NaN3作为叠氮源，在温和的反应条件下实现了一系列烷基叠氮化物的合成。该转化表现出广泛的官能团耐受性，这使其适合复杂分子的官能团化。机理研究表明产物中的氢原子来自于FeCl3·6H2O中的水。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c09122。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

有机叠氮化物是一系列药物分子、高能材料和化学探针的重要组成部分。它们也是合成天然产物、药品和农用化学品的宝贵合成砌块。此外，叠氮化物在经典合成方法中得到了广泛的应用，如Staudinger还原，Huisgen环加成，点击化学，Schmidt和aza-Wittig反应等。最近，叠氮化物作为亚硝基前体被广泛应用于过渡金属催化的C-H键胺化反应中。特别是在多步合成的情况下，R-N3可以作为保护的胺来使用（Figure 1）。 下载化学加APP到你手机，更加方便，更多收获。

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传统上，有机叠氮化合物是通过亲核取代以及重氮和叠氮转移反应合成的。作为一种互补的方法，利用烯烃直接转化为烷基叠氮化物得到了化学家们的关注。Hassner和Kropp的早期研究工作主要集中在将HN3加成到烯烃上，从而得到相应的马氏加成产物（Figure 2A）此后，Chiba 和 Gagosz，于炜, 项昊,刘国生等课题组分别使用高价碘试剂ABX（azidobenziodoxolone）和TMSN3实现了烯烃的反马氏氢-叠氮化反应（Figure 2B）。尽管此领域已取得了一系列进展，但使用简单易得的NaN3作为廉价叠氮化物来源的方法仍未有报道（Figure 2C）。最近，瑞士苏黎世联邦理工学院Erick M. Carreira课题组发展了首例光/铁共催化，非活化烯烃的反马氏氢-叠氮化反应。该转化采用耐空气和水分的NaN3作为稳定的叠氮源，在温和的条件下进行，且具有广泛的官能团兼容性（Figure 2）。

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作者首先以4-苯基丁烯1a为模板底物，NaN3作为稳定的叠氮源，对烯烃的反马氏氢-叠氮化反应进行了探索（Table 1）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用1a (0.20 mmol), NaN3 (0.60 mmol, 3.0 equiv), FeCl3·6H2O (0.30 mmol, 1.5 equiv)在PhCF3 (1.0 mL)中，350 W 光反应器的引发下，0 °C反应16 h可以以83%的核磁产率得到反马氏氢-叠氮化产物2a（entry 2）。控制实验表明，铁盐和光照的存在对此转化至关重要（entries 4和5）。此外，FeCl3·6H2O的结晶水不可缺少（entry 6）。

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接下来，作者对此转化的底物范围进行了考察（Figure 3）。实验结果表明一系列连有不同取代基的单取代烯烃、二取代烯烃、三取代烯烃以及四取代烯烃均可顺利实现此转化，以40-90%的产率得到相应的反马氏氢-叠氮化产物2a-2z, 2aa-2ap。值得注意的是，卤素、羟基、炔基、醛基等官能团均可顺利兼容，这为产物的后续合成转化提供了可能性。此外，当将反应放大至2.0 mmol规模时，仍可以以75%的产率得到产物2a，证明了此转化的实用性。

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在对此方法的底物适用范围进行了考察后，作者探索了对生物活性和生物相关分子衍生物的兼容性（Figure 4）。实验结果表明，Fenofibric acid, Theobromine, Probenecid, Oxaprozin, Indometacin, Nortropine, Celecoxib, Lithocholic acid, Flavone, Sulbactam, Camphene, Isoxepac, Menthol, Naproxen, Borneol, Febuxostat等一系列药物或天然产物衍生物均可兼容，以40-86%的产率得到相应的产物4a-4u。特别是，含有不同取代芳烃和杂环的分子，如噁唑、吲哚、噻唑、β-内酰胺和二唑等均具有良好的耐受性，表明该方法具有实现后期应用的潜力。

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为了应对低分子量叠氮化物的挥发性和固有风险，作者探索了氢-叠氮化反应后的几种合成转化。使用一锅法策略可以有效避免后处理过程，包括溶剂蒸发、纯化、分离和叠氮化物中间体的处理（Scheme 1）。作者首先尝试了Cu(I)-催化的原位click反应，但并未成功。随后，作者观察到NEt3的加入对三唑7a（76%）的生成至关重要。利用挥发性的叠氮化物2ao与环辛炔反应，可以以54%的产率得到三唑产物7b。此外，利用环己基叠氮化物2ah分别经历钯催化的氢化以及Staudinger还原可以分别以72%和62%的产率得到7c和7d。

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为了深入理解反应机理，作者进行了控制实验（Figure 5）。首先，在体系中加入自由基捕获剂TEMPO后，作者并未监测到目标产物，由此表明反应中会涉及自由基中间体（Figure 5A）。随后，当作者使用醛8作为底物时，以40%的产率观察到了1-叠氮基-4-甲基戊烷9作为唯一产物。这说明叠氮自由基与烯烃加成后形成的二级碳自由基会经历1,5-自由基氢原子攫取，并经历脱羰得到更稳定的三级自由基，并被淬灭（Figure 5B）。接下来，作者利用二烯底物10a和10b反应，可以经历5-exo-trig环化，分别以55%和79%的产率得到吡咯啉产物11a和环戊烷产物11b。对这两个底物，作者仅观察到了环化产物的生成，由此表明淬灭过程要慢于环化过程（Figure 5C）。紧接着，作者利用同位素实验得出水是产物中氢的来源，且氢原子转移到二级碳中心自由基的过程可能是此转化的决速步骤（Figure 5D）（Figure 5E）。

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总结

Erick M. Carreira课题组发展了首例光/铁共催化，非活化烯烃的反马氏氢-叠氮化反应。该转化使用廉价易得的NaN3作为稳定的叠氮源，在温和的反应条件下实现了一系列烷基叠氮化物的合成。该转化具有广泛的底物适用性和官能团兼容性，并可以兼容一系列药物和天然产物分子骨架。此反应的发展为有机叠氮化物的合成提供了新的策略。

文献详情：

Henry Lindner, Willi M. Amberg, Erick M. Carreira*. Iron-Mediated Photochemical Anti-Markovnikov Hydroazidation of Unactivated Olefins. J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c09122.