再取进展！南医大、中国科学院联合发文：揭秘协同肝癌免疫疗法新策略

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作者：Sophia

导读：肿瘤细胞中高速率好氧糖酵解和谷氨酰胺代谢异常导致其无限恶性增殖，并在肿瘤微环境中诱导免疫逃逸。

近日，南方医科大学研究人联合中国科学院纳米材料生物医学效应与纳米安全重点实验室研究人员共同在《Nano Today》发表题为“Gemcitabine nano-prodrug reprograms intratumoral metabolism and alleviates immunosuppression for hepatocellular carcinoma therapy”的研究论文，研究设计了一种负载代谢调节因子BPTES和CPI-613的ROS响应释放GEM纳米前药PD-G@BC。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S174801322300258X

研究背景

01

目前，肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的第二大原因。吉西他滨（GEM），作为细胞周期特异性嘧啶类似物，是治疗多种实体瘤的有效抗肿瘤剂。肝脏作为人体内最大的代谢器官，几乎参与所有的中枢代谢过程，因此肝脏的肿瘤发生或肿瘤进展必然导致代谢重编程。HCC细胞已被证明具有许多不同于正常组织的特征，例如快速增殖、高转移、逃避免疫监视和代谢失调。大量研究表明，耐药癌细胞具有某些代谢途径的强烈活性，以提供细胞活性和抵抗力所必需的能量，例如，糖酵解增加通常与细胞凋亡减少有关。特别是肿瘤细胞通过增加葡萄糖吸收和葡萄糖发酵生成乳酸来显着改善葡萄糖代谢，乳酸在支持肿瘤增殖和进展中起着关键作用，使其成为克服多药耐药的有希望的靶点。因此，迫切需要制定一种能够有效损害肿瘤耐药细胞营养和能量供应的联合策略，以辅助抗肿瘤化疗。

研究设计

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最近，更多的研究关注集中在利用葡萄糖代谢阻断来诊断和治疗肿瘤的机会上。具体来说，通过阻断葡萄糖代谢中的限速酶来剥夺癌症的能量供应，不仅直接消除癌细胞，而且使癌细胞对其他抗肿瘤治疗敏感。丙酮酸脱氢酶复合物（PDHC）是Warburg效应的关键调节因子，控制葡萄糖中癌症生物发生的碳源，从而在HCC细胞中产生有效的生物发生。PDHC抑制剂可抑制TCA循环，进而导致能量产生减少，刺激不同的线粒体通路和ROS产生。研究表明，一旦葡萄糖代谢受到抑制，谷氨酰胺代谢将成为癌细胞中能量和生物合成的替代品，反之亦然。因此，体内葡萄糖或谷氨酰胺代谢中关键酶的单一抑制仍然不如预期有效。因此，同时靶向葡萄糖和谷氨酰胺代谢可能是一种有效的癌症治疗策略。

本研究，我们利用含有硫酮醛（TK）的GEM前药构建了自组装和ROS响应的纳米胶束，以共载GLS1抑制剂BPTES和PDHC抑制剂CPI-613，实现了新型代谢纳米调节剂PD-G@BC。它可以同时通过GEM实现化疗和通过协同阻断肿瘤细胞中的葡萄糖和谷氨酰胺代谢来抑制TCA循环，剥夺肿瘤增殖所需的营养/能量供应，从而引发免疫反应。首先，触发PD-G@BC纳米前药特异性释放化疗药物GEM和代谢调节因子，以响应肿瘤中富集的ROS;释放的BPTES和CPI-613分别对阻断谷氨酰胺代谢和厌氧糖酵解途径和Warburg效应表现出GLS1和PDHC抑制作用。最终，肿瘤代谢环境的重塑进一步改善了肿瘤抑制免疫细胞的浸润和活性，从而启动了与GEM引起的ICD效应的协同免疫治疗效果。多功能PD-G@BC为促进HCC治疗的代谢免疫治疗提供了新的策略。

研究结果

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综上所述，我们设计了一种负载代谢调节因子BPTES和CPI-613的ROS响应释放GEM纳米前药PD-G@BC。ROS敏感GEM纳米前药（PD-G@BC）共递送GLS1抑制剂BPTES和PDHC抑制剂CPI-613，同时抑制糖酵解和谷氨酰胺代谢，剥夺肿瘤细胞的营养供应。此外，这种代谢重编程有效地削弱了肿瘤细胞中葡萄糖和谷氨酰胺的来源，相应地促进了抗肿瘤免疫细胞的代谢，从而增加了免疫原性细胞的瘤内浸润和功能，以缓解免疫抑制反应。这种多功能组合策略将为基于代谢干预的协同癌症免疫疗法的设计提供新的见解。

参考资料：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S174801322300258X

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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