Mol Psychiatry: 靶向星形胶质细胞调节抑郁样行为再添新证据！

近日，多伦多成瘾与心理健康中心M. Banasr研究团队在molecular psychiatry发表“Prefrontal cortex astroglia modulate anhedonia-like behavior”，揭示了前额叶皮质星形胶质细胞调节快感缺乏症样行为。

在抑郁症患者和啮齿动物慢性应激模型中，发现表达胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的前额叶皮层中星形胶质细胞减少。在该研究中作者研究了PFC GFAP+细胞消耗和细胞活性增强对啮齿类动物抑郁样行为的影响。利用PFC GFAP+细胞中白喉毒素受体的病毒表达，证明PFC GFAP+细胞消耗在2天内诱导快感缺乏样行为，该行为持续8天，但没有导致动物焦虑样缺陷。相反，激活PFC GFAP+细胞活性3周可逆转慢性应激诱导的快感缺乏症样缺陷，但不能逆转焦虑样缺陷。作者的研究结果强调了皮质星形胶质细胞在快感缺乏症的发展中的关键作用，并进一步支持了靶向星形胶质细胞治疗抑郁症的观点。

图一 星形胶质细胞消融诱导行为缺陷

作者首先用病毒诱导特异性GFAP+细胞耗竭，在原代星形胶质细胞培养中，转染的星形细胞在星形胶质细胞中表达绿色荧光蛋白。在应用DT1小时后，发现细胞存活率降低了35%。注入AAV5-GFP-DIOCMV-DTRflag的GFAPcre+动物在DT或载体注射后进行一系列行为检测。在糖水偏好试验第1天无药物作用。在第2天，与药物相比，DT 20 ug/kg组的蔗糖摄入量减少。第3天，DT 5和20 ug/kg组均发现了类似的药物作用，与对照组相比，糖水摄入量显著减少。在高架十字迷宫范式中，与溶媒对照相比，DT 0.1 ug/kg在开放臂时间显著增加；

DT 5 ug/kg和20 ug/kg与对照组没有差异。在矿场试验和新奇抑制的摄食试验中，没有DT处理的影响，获得食物的潜伏期没有变化。在第8天，动物在强迫游泳中进行测试抑郁样表型，结果发现药物对小鼠不动时间没有任何影响。根据以上行为范式表现的平均z分数计算出的焦虑分数分析显示，药物没有效果。在快感缺乏z评分中，新奇诱发的吞咽功能减退范式中反应药物作用效果与对照组存在差异。以上结果表明，星形胶质细胞缺失会诱发快感缺乏但不会导致焦虑样行为。

图二 白喉毒素受体表达和星形胶质细胞消融

作者接下来使用免疫组化验证了所使用病毒的特异性。结果发现感染部位70-80%的PFC GFAP+星形胶质细胞与GFP共标记。仅在注入AAV5-GFP-DIOCMV-DFRPcre+小鼠中检测到DTRflag+细胞。DTRflag+细胞密度的定量显示了药物的影响，与对照组相比，DT 20ug/kg组的DTRflag+细胞减少了73%。综上，白喉毒素受体影响星形胶质细胞的消融。

图三 病毒的输入的PFC GFAP+细胞的特异性和活性增强

接下来，作者使用化学遗传学方法来增强GFAP+细胞的活性。为了验证GFAP+细胞的活化，首先在注入病毒的PFC的动物中进行钙成像，以探究注射生理盐水或CNO后GFAP+钙瞬变的变化。钙瞬态峰值频率的重复测量方差分析显示了药物的主要影响，以及药物时间相互作用的趋势。进一步的分析显示，与基线相比，小鼠注射CNO时，峰值频率增加，但当小鼠给予生理盐水时，峰值频率没有变化。表明利用病毒感染后星形胶质细胞特异性和活性增强。

图四 星形胶质细胞活性的增强逆转慢性应激诱导的快感缺乏，但不导致焦虑样行为

作者进一步测试增强星形胶质细胞活性是否可以逆转CRS的行为效应。2周CRS造模可以诱发焦虑和快感缺乏表型，表现为CRS暴露小鼠糖水偏好降低，水消耗没有变化。CNO能够逆转CRS导致的快感缺失状态，但不能能够影响其导致的焦虑样行为。对新奇食物抑制实验和新奇诱发的吞咽障碍实验中，CRS组中，CNO给药组均能逆转其作用。在焦虑评分中CNO给药没有明显差异，而快感缺失评分中CNO能够逆转CRS导致的快感缺乏样行为。FOSB荧光试验表明CNO能够激活星形胶质细胞的活化增强。综上，研究结果表明，星形胶质细胞活性的增强逆转慢性应激诱导的快感缺乏，但不导致动物产生焦虑样行为。

总之，作者的研究表明，PFC GFAP+星形胶质细胞在调节小鼠快感缺乏症样行为中起着因果作用。发现PFC GFAP+细胞耗尽后产生快感缺乏样效应，而PFC中GFAP+细胞活性增强后的慢性应激诱导的快感缺乏样缺陷的相反逆转。这项工作进一步强调了星形胶质细胞功能障碍在与压力相关疾病相关的行为缺陷发展中的重要性，并强调了其作为抗抑郁治疗靶点的潜力。

论文链接：

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)01934-X

参考文献

Codeluppi SA, Xu M, Bansal Y, Lepack AE, Duric V, Chow M, Muir J, Bagot RC, Licznerski P, Wilber SL, Sanacora G, Sibille E, Duman RS, Pittenger C, Banasr M. Prefrontal cortex astroglia modulate anhedonia-like behavior. Mol Psychiatry. 2023 Sep 11. doi: 10.1038/s41380-023-02246-1. Epub ahead of print. PMID: 37696873.

编译作者：知有（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）