石建涛组合作研究基于FFPE样本构建甲基化图谱预测癌症原发部位

9月14日，国际学术期刊Nature Communications在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）石建涛组最新合作研究成果 DNA methylation profiling to determine the primary sites of metastatic cancers using formalin-fixed paraffin-embedded tissues 。这项研究开发了一种新方法，利用医学病理学中常用的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本，构建DNA甲基化信息图谱，并结合机器学习方法，准确预测转移性癌症的原发部位。

识别癌症的原发部位对于癌症诊断和后续治疗至关重要。过去二十年中，针对肿瘤抗原的免疫组织化学（IHC）一直被视为“金标准”，能够判定50-65%的转移癌的原发部位。然而，约有3-9%的转移癌在临床上无法确定其原发部位，被称为原发灶不明肿瘤（CUP）。开发精准的CUP组织溯源方法，意义重大。DNA甲基化呈现出较强的组织特异性，是组织溯源理想的分子标志物。

研究人员首先对10种常见肿瘤的新鲜冻存样本进行了简并甲基化测序（RRBS），构建了高质量的原发灶训练集（n=498）。同时，研究人员开发了一种使用FFPE样本生成DNA甲基化图谱库的方法（FFPE-RRBS），能够检测纳克级高度降解DNA，构建了独立的转移灶验证集（n=215）。接下来，研究人员利用四种甲基化评估方法和七种机器学习方法构建了28个分类器，其中基于平均甲基化的线性支持向量机（BELIVE）表现最佳，在转移灶验证集上总体准确度（AUC）达到0.95。最后，研究者进行了一个前瞻性研究，对68名CUP患者的FFPE样品进行了判定，敏感度达到81%（top-1）；如果考虑前三个预测结果（top-3），敏感度可达93%。

浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院转化医学中心主任张仕蓉、分子细胞卓越中心博士后何树涛、浙江省肿瘤医院特聘研究员朱欣为本研究的共同第一作者。中国科学院合肥物质研究院健康与医学技术研究所谷红仓研究员、分子细胞卓越中心石建涛研究员和杭州肿瘤医院的马胜林教授为本文的共同通讯作者。

文章链接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-41015-0

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