2023 ASCO｜精准医学时代, Claudin18.2靶点大有可为

*仅供医学专业人士阅读参考

Osemitamab（TST001）有望为晚期胃癌患者带来新的治疗选择。

胃癌是消化系统常见恶性肿瘤，严重威胁人们生命健康。手术治疗是临床根治胃癌的方法，据相关数据显示，早期胃癌患者术后5年生存率高达90%上，但中晚期由于癌细胞扩散和转移，手术治疗效果并不理想，采取综合治疗后5年生存率仍低于30%[1]。近年来，随着肿瘤生物学的发展，已有多种靶向药物被应用于胃癌领域的研究。医学界肿瘤频道特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张艳桥教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院袁响林教授及天津市肿瘤医院邓婷教授共聚一堂，围绕“胃癌领域相关研究及Claudin18.2（CLDN18.2）靶点最新治疗进展”为主题进行深入解读，以飨读者。

1

“靶”握“胃”来，为晚期胃癌患者增添新希望

随着医疗技术的进步，精准靶向治疗在肿瘤领域快速发展。张艳桥教授表示，在整个肿瘤领域，尤其是实体瘤治疗领域已经进入了精准靶向治疗时代。近年来随着对胃癌肿瘤异质性和个体化治疗的重视程度不断提升，特别是在肿瘤分子分型诊断方面的进步，使得胃癌靶向治疗领域有了更多选择。

张艳桥教授指出，胃癌领域的靶向治疗主要针对晚期胃癌患者，其中HER2是胃癌为数不多的有效靶点之一，在胃癌中过表达或基因扩增的比例约为12%-20%[2]，HER2阳性晚期胃癌患者可从抗HER2治疗中获益，因此应对所有胃癌患者进行HER2状态检测。ToGA研究[3]已经证实HER2状态可用于筛选曲妥珠单抗治疗的潜在获益人群，曲妥珠单抗联合治疗奠定了HER2阳性晚期胃癌一线治疗地位。

张艳桥教授表明，胃癌领域的靶点除了HER2以外，还有一些其他的靶点在不断探索中，比如MET、CLDN18.2等，越来越多的靶向药物进入临床研究，期待胃癌治疗迎来新突破。有研究显示，CLDN18.2在胃癌患者中的表达率为40%-87%[4]，而Osemitamab（TST001）是一种高亲和力、人源化CLDN18.2靶向单克隆抗体，今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的TranStar102/TST001-1002研究队列C评估了TST001联合CAPOX化疗一线治疗胃或胃食管连接部癌的疗效和安全性[5]。该研究探索了TST001联合CAPOX在CLDN18.2不同表达水平胃癌中的临床获益，有望拓宽CLDN18.2靶向治疗的获益人群。

2

人源化单抗TST001，为CLDN18.2表达胃癌患者带来新选择

TranStar102/TST001-1002研究是一项在中国开展的多中心、开放标签、多队列Ⅰ/Ⅱa期研究，旨在评估TST001单药或联合方案在局部晚期不可切除或转移性实体瘤的安全性、耐受性和疗效。其队列C评估TST001联合CAPOX化疗一线治疗胃癌的疗效和安全性，包括剂量递增和剂量扩展两部分。队列C研究入组人群为先前未接受系统治疗的不可切除局部晚期或转移性胃或胃食管连接部癌患者，仅在扩展期使用中心实验室验证的LDT方法筛选CLDN18.2阳性表达（≥10%肿瘤细胞的Claudin18.2膜染色强度≥1+）的患者进行评估。

结果显示，截至2023年4月21日，中位随访时间为197.5天，在入组的64例患者中，有42名患者具有可测量病灶并接受至少一次治疗后肿瘤评估，客观缓解率（ORR）为66.7%。中位缓解持续时间为9.9个月，中位无进展生存期（mPFS）为9.5个月。总人群中未出现剂量限制性毒性，治疗期间出现的不良事件（TEAE）大多为1-2级，包括恶心、低白蛋白血症、贫血和呕吐。6 mg/kg剂量组仅有1例出现3级恶心和呕吐，8 mg/kg剂量组出现1例3级低白蛋白血症，未发生4级TEAE。

邓婷教授指出，TST001联合CAPOX作为一线方案在CLDN18.2高、中至低表达胃癌患者中均显示出了具有前景的抗肿瘤活性，有望为更广泛CLDN18.2表达胃癌患者带来生存获益。根据目前的胃癌领域分子分型检测结果，邓婷教授认为CLDN18.2与HER2重叠度比较低，CLDN18.2阳性高表达的肿瘤中PD-L1的表达水平并不高，这就致使CLDN18.2阳性表达的胃癌患者在应用抗HER2药物或者免疫检查点抑制剂进行治疗的疗效不佳，而TST001可为CLDN18.2阳性表达的胃癌患者带来延长生存的希望。

3

联合方案+MDT诊疗模式，为晚期胃癌患者延长生存期

晚期胃癌整体预后不佳，传统化疗药物已进入瓶颈期，通过化疗药物或化疗方案的改善，很难有进一步的提升空间。胃癌靶向药物选择有限，免疫治疗单药在整体人群中疗效不佳[6]。在精准医学时代，面临胃癌高度异型性、晚期胃癌药物精准治疗的困境和新型抗肿瘤药物挖掘，靶向治疗与其他治疗手段联合使用或可改善目前境况，延长晚期胃癌患者总生存期。

袁响林教授表示，在HER2阳性晚期胃癌中，靶向治疗联合化疗是最常用的治疗模式。而Keynote-811研究[7]中，在化靶联合治疗的基础上加上免疫药物，可将HER2阳性晚期胃癌患者ORR达到74.4%，基于该研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗用于HER2阳性晚期胃癌的一线治疗。袁响林教授指出抗血管生成药物联合化疗方案也是一种常见的联合方案，另外还有一些新的联合方案，如HER2阳性晚期胃癌患者中使用双抗联合双免的治疗方案正在探索中。

邓婷教授则认为多学科团队（MDT）诊疗模式可为患者提供个体化的诊疗方案，但是对于胃癌来说，MDT诊疗主要适用于局部晚期胃癌和转移性胃癌的患者。在局部晚期胃癌中，经过MDT讨论后可综合考虑患者何时手术，以及如何进行术前、术后或姑息治疗的诊疗方案。MDT可能涉及内科、放疗科等学科，在内科治疗中，比如新辅助化疗有很多选择（两药方案、三药方案、联合靶向药物、联合免疫药物等），是否需要联合放疗也需要根据患者具体情况而定。在转移性胃癌患者中，经过MDT讨论后可综合考虑患者是否适合进行转化性治疗。在治疗之外，胃癌患者更需要营养支持、心理干预、社会工作等方面的帮助，因为肿瘤是一个社会心理相关的疾病，需要从整体上考虑患者的需求。

“MDT诊疗还应遵循木桶理论，即每一条板子都要一样长，才能装更多的水。如果有一条板子很短，那么就会影响整个MDT诊疗的效果。”邓婷教授希望通过MDT诊疗来促进每一个学科的发展，只有所有学科都发展好了，没有学科短板，才能让MDT诊疗有更好的进步。

4

未来展望

袁响林教授表示，在精准医学时代，应提高胃癌患者分子分型检测水平，使得更多具有精准靶点的晚期胃癌患者可以通过精准靶向治疗而获益。另外靶向联合治疗或将为晚期胃癌患者带来生存获益，比如化靶联合的基础上联合免疫、联合放疗等都是值得探索的方向。TST001联合CAPOX作为一线方案的适用人群比较广泛，不仅在CLDN18.2阳性高表达人群中带来获益，在CLDN18.2阳性低表达人群中同样显示出治疗效果。该研究中mPFS接近10个月，ORR高达66.7%，无疑为胃癌转化治疗提供了一个很好的药物选择。在此基础上如果联合免疫治疗，PFS、ORR或许会更高，将为局部晚期胃癌患者带来更多生存获益。张艳桥教授认为TST001这项研究所表现出的结果，将为临床带来更多获益，期待未来TST001在CLDN18.2阳性低表达的胃癌患者能有更好的临床研究结果，同时希望未来能开展更多临床研究，如在二线治疗、新辅助治疗领域等，期待也为这些人群也带来生存获益。邓婷教授则期待创胜集团自主研发的TST001不仅在晚期胃癌的治疗中进行进一步研究探索，也希望在围手术期或新辅助治疗中探索应用价值，使得未来胃癌精准治疗提升至更高水准，造福更多患者。

参考文献

[1].Cordero-García E, Ramos-Esquivel A, Alpízar-Alpízar W. Predictors of overall survival after surgery in gastric cancer patients from a Latin-American country. J Gastrointest Oncol. 2018 Feb;9(1):64-72.

[2].Bartley AN, Washington MK, Colasacco C, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017 Feb;35(4):446-464.

[3].Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97.

[4].Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor-targeted immunotherapy. Biomark Res. 2022 May 31;10(1):38.

[5].Shen L, Liu D, Li N, et al. Osemitamab in combination with capecitabine and oxaliplatin (CAPOX) as a first line treatment of advanced G/GEJ cancer: Updated data of cohort C from a phase I/IIa, multi-center study (TranStar102/TST001-1002). 2023 ASCO. Abstr 4046.

[6].《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2023）》

[7].Janjigian YY, Kawazoe A, Yañez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER2 blockade in HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021 Dec;600(7890):727-730.

* 此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点