JACS：NHC作碳源，单碳原子嵌入，合成γ-内酰胺

导读

近日，日本大阪大学（Osaka University）Mamoru Tobisu课题组利用氮杂环卡宾（NHCs）作为单碳原子供体，通过与丙烯酰胺的单碳原子掺杂环化过程，将丙烯酰胺转化为多一个碳单位的γ-内酰胺。反应经历了两根σ-键的断裂，并在产物掺杂的单碳原子中心构建了四根新的σ-键。关键策略是通过NHC失去1,2-二亚胺部分而充当碳原子供体，实验和计算结果表明反应经历了螺环中间体，然后通过质子转移实现了氮杂环卡宾骨架的分解。相关成果发表在J. Am. Chem. Soc.上，文章链接DOI：10.1021/jacs.3c07052。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

正文

原子碳是一种电中性的碳基物种，它包含的电子数量最少，是一类重要的反应中间体。原子碳发生的最简单的转化是将一个碳原子插入到起始分子中的单碳原子掺杂（single-carbon atom doping, SCAD）反应。在SCAD反应中，SCAD环化可以通过在起始分子的两根σ-键中插入碳原子形成新的环，从而成为合成环状化合物的有力工具（Figure 1a）。事实上，已报道的SCAD环化反应均是通过物理方法产生原子碳并进行反应的（Figure 1b）。然而，由于此过程需要复杂的仪器，而且产生的原子碳的寿命极短，这限制了此类反应在合成有机化学中的应用。最近，日本大阪大学Mamoru Tobisu课题组利用氮杂环卡宾（NHCs）作为单碳原子供体，通过与丙烯酰胺的SCAD过程实现了γ-内酰胺的合成（Figure 1c）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最近，Mamoru Tobisu课题组在Science上首次报道了利用NHC作为单碳原子源，通过化学SCAD反应实现了N-芳基丙烯酰胺的制备（Science, 2023, 379, 484）（Figure 2a）。基于此工作，作者设想如果氮原子上的质子可以被叶立德中间体攫取，则是否还可以形成关键的螺环中间体？于是，作者利用N1•HBF4作为碳原子源，丙烯酰胺1a作为底物对反应进行尝试。遗憾的是，作者仅观察到了痕量的环化产物2a，而丙烯酰胺二聚的产物3a为主要产物（Figure 2b）。相反，当使用巴豆酰胺1b作为底物时，则可以以93%的产率得到目标环化产物2b（Figure 2c）。由此表明丙烯酰胺β-位的取代可以有效抑制丙烯酰胺的二聚，并促进SCAD环化反应发生。

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随后，作者对丙烯酰胺衍生物的底物范围进行了考察（Scheme 1）。丙烯酰胺β-位连有苯乙基(1c)、异丙基(1d)、乙基(1e)、环丙基(1f)、哌啶(1g)和呋喃(1h)等均可兼容，以38-83%的产率得到相应的环化产物1c-1h。除了β-位取代之外，丙烯酰胺α-位也可以兼容甲基和乙基的取代，分别以83%和54%的产率得到产物2i和2j。值得注意的是，产物2j可以作为合成天然颜料phycobilin和抗糖尿病药glimepiride的关键中间体。此外，环己烯基甲酸衍生的酰胺1k也可顺利参与转化，以60%的产率得到双环γ-内酰胺产物2k。遗憾的是，丁烯酰胺和肉桂酰胺衍生物不能实现此转化。值得注意的是，香茅醛（citronellal）衍生物也可参与转化，以60%的产率得到γ-内酰胺产物2l，且烯烃部分保持完好。与文献报道的制备α,β-不饱和-γ-内酰胺的合成方法相比，SCAD环化提供了一种直接的策略，利用简单易得的丙烯酰胺和NHCs实现γ-内酰胺的合成。

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为了深入理解反应机理，作者进行了一系列控制实验（Figure 3）。当使用N2最为碳原子源时，利用1k反应可以以58%的产率得到目标环化产物2k，并以35%的产率得到1,2-二胺产物4。由此表明N2中的C2碳为原子碳的来源（Figure 3a）。当使用1k与N2在120 oC反应时，作者以53%的产率成功分离到了假定的螺环中间体邻位酰胺水解后的双酰胺产物5k。此外，作者通过水解将5k转化为酮6k，并通过单晶衍射对其结构进行了验证（Figure 3b）。上述实验结果支持了SCAD环化反应中螺环中间体的存在。接下来，作者进行了同位素标记实验（Figure 3c）。当使用烯基氢和氮氢被氘代的1b-d5与N1反应时，可以以72%的产率得到2b-d。正如预料的那样，氘原子出现在了内酰胺环的γ-位。

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最后，作者利用1m作为模板底物对此SCAD过程进行了DFT计算（Figure 4）。实验结果表明，N1与1m通过TS1（26.3 kcal/mol）经历1,4-加成得到烯醇中间体IM1。随后，IM1发生质子迁移得到酰胺负离子IM2，并与咪唑鎓盐经历分子内的1,2-加成得到螺环中间体IM3。IM3的形成与起始原料相比释放了5.2 kcal/mol的能量。IM3中的一根C-N键随后发生断裂形成亚胺离子中间体IM4（29.9 kcal/mol）。随后IM4发生异构化形成烯胺中间体IM5，并经历1,3-质子迁移得到更稳定的中间体IM6。接下来，第二根C-N键在IM6的去质子化促进下发生断裂形成阴离子IM7，并通过解离1,2-二胺7形成环烯醇中间体IM8（28.1 kcal/mol）。最后，IM8发生质子化形成γ-内酰胺产物2m。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

Mamoru Tobisu课题组发展了NHC介导的SCAD环化反应，实现了丙烯酰胺到γ-内酰胺的转化。此反应在掺杂的单碳原子中心一步构建了四根新的σ-键。实验和计算结果表明反应经历了螺环中间体和通过质子转移实现了氮杂卡宾骨架的分解。此反应的发展展示了SCAD过程在合成化学中的应用。

文献详情：

Hayato Fujimoto, Bunta Nakayasu, Mamoru Tobisu*. Synthesis of γ‑Lactams from Acrylamides by Single-Carbon Atom Doping Annulation. J. Am. Chem. Soc., 2023 , https://doi.org/10.1021/jacs.3c07052.