GDF15通过β肾上腺素受体促进胰岛素功能

撰文 | 存中一贯

GDF15是TGFβ超家族的成员之一，其最主要的功能是在肥胖模型中抑制食物摄取并促进减重【1】。GDF15在多个组织都有表达，包括在肝脏、肾脏以及白色脂肪组织、棕色脂肪组织和骨骼肌等，并在这些组织面对细胞应激反应中发挥着重要作用【2】。运动能够促进血液中GDF15的水平增加，且基础GDF15的水平与身体素质（physical fitness）呈反比【3-5】。因为一定程度上，运动也是一种急性应激。不过，虽然急性运动能够导致急性应激反应增强，但是运动训练会促进代谢和心血管系统的适应性，使机体能够更好地承受随后的压力。这表明，GDF15可作为影响健康的反向标志物，因为身体素质是阻止和治疗许多慢性疾病的决定因素【6】。不过，GDF15的具体生理作用还未研究清楚。

近期，来自丹麦哥本哈根大学的Erik A. Richter带领团队在Cell Metabolism杂志上发表了文章GDF15 increases insulin action in the liver and adipose tissue via a β-adrenergic receptor-mediated mechanism，他们对GDF15在不影响大鼠体重的情况下发挥作用的分子机制进行了探索，发现GDF15能够通过其受体GFRAL以及β肾上腺素受体调控胰岛素敏感性。

研究人员用高脂饲料喂养了大鼠3周，发现大鼠体重没有发生变化，但已经出现了胰岛素抵抗，而同时给大鼠注射GDF15则能明显改善大鼠的胰岛素抵抗，促进胰岛素敏感性。进一步的实验显示，隔天注射GDF15能够显著促进大鼠的葡萄糖输注率（glucose infusion rate, GIR），促进胰岛素敏感性，但却并不影响大鼠的食物摄取与体重；而胰岛素敏感性增强则抑制了内源葡萄糖的产生，促进了对外源葡萄糖的清除。同时，这些结果也表明，GDF15的作用主要是通过促进肝脏中胰岛素功能发挥（75%）来实现的。后续的实验也显示，GDF15抑制了胰高血糖素（glucagon）的产生。

不过，研究人员对大鼠肝脏进行了蛋白质组检测，仅发现19个蛋白受到GDF15处理的调控，其中10个表达上调，9个表达下调，然而，这些蛋白的表达水平变化比较微弱，研究人员并不认为是GDF15处理的影响造成的。

于是，研究人员推测，GDF15的作用是否通过脂肪组织来发挥。研究人员通过小鼠放射性2-脱氧葡萄糖（2-deoxyglucose, 2-DG）摄取实验检测了GDF15对脂肪组织的作用。结果显示，GDF15处理没有影响小鼠体重，但促进了白色脂肪组织和棕色脂肪组织对2-DG的摄取，不影响骨骼肌对2-DG的摄取。不过，进一步的检测发现，GDF15处理没有引起p-AKT的变化，表明其未通过经典的胰岛素信号途径发挥作用，但确实促进了胰岛素介导的葡萄糖摄取。另外，其他实验也显示，GDF15处理导致的胰岛素敏感性变化也不是通过食物摄取、能量消耗、底物代谢以及能量水平变化来实现的。

研究人员推测，GDF15的作用可能在肥胖小鼠中更明显，于是研究人员使用高脂饲料喂养26周的小鼠进行实验。结果显示，GDF15处理没有改变体重，但却降低了18%的食物摄入。同时，在基础状态下，GDF15处理小鼠表现出高胰岛素血症表型。而且，GDF15处理显著增强了肥胖小鼠的GIR，比率为68%，这个比率显著高于瘦小鼠中GDF15处理的效果（28%-45%）。

由于GDF15能够通过其受体GFRAL发挥作用，研究人员构建了GFRAL敲除小鼠，检测发现，GFRAL敲除小鼠中GDF15对胰岛素敏感性的作用完全消失，说明GDF15对胰岛素敏感性的调控作用是通过其受体GFRAL来实现的。

不过，由于GFRAL受体仅表达在后脑（hind brain），那么GDF15在肝脏以及脂肪组织中发挥的作用可能是通过其他受体来实现的。有研究显示，β肾上腺素受体刺激能够促进胰岛素功能，于是研究人员对此进行了检测。结果显示，β肾上腺素受体拮抗剂propranolol能够完全抑制GDF15的作用，说明GDF15可能也通过β肾上腺素受体发挥了其对胰岛素敏感性的调控作用。

总之，本研究对GDF15在不影响机体体重情况下调控胰岛素敏感性的分子机制进行了研究，发现其可分别通过受体GFRAL和β肾上腺素受体促进胰岛素敏感性，促进血液葡萄糖的清除。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.06.016

制版人：十一

参考文献

1. Tsai, V.W.W., Husaini, Y., Sainsbury, A., Brown, D.A., and Breit, S.N. (2018). The MIC-1/GDF15-GFRAL pathway in energy homeostasis: implications for obesity, cachexia, and other associated diseases.Cell Metab.28, 353–368.

2. Wang, D., Day, E.A., Townsend, L.K., Djordjevic, D., Jørgensen, S.B., and Steinberg, G.R. (2021). GDF15: emerging biology and therapeutic applications for obesity and cardiometabolic disease.Nat. Rev. Endocrinol.17, 592–607.

3. Klein, A.B., Nicolaisen, T.S., Ørtenblad, N., Gejl, K.D., Jensen, R., Fritzen, A.M., Larsen, E.L., Karstoft, K., Poulsen, H.E., Morville, T., et al. (2021). Pharmacological but not physiological GDF15 suppresses feeding and the motivation to exercise.Nat. Commun.12.

4. Kleinert, M., Clemmensen, C., Sjøberg, K.A., Carl, C.S., Jeppesen, J.F., Wojtaszewski, J.F.P., Kiens, B., and Richter, E.A. (2018). Exercise increases circulating GDF15 in humans.Mol. Metab.9, 187–191.

5. Conte, M., Martucci, M., Mosconi, G., Chiariello, A., Cappuccilli, M., Totti, V., Santoro, A., Franceschi, C., and Salvioli, S. (2020). GDF15 plasma level is inversely associated with level of physical activity and correlates with markers of inflammation and muscle weakness.Front. Immunol.11, 915.

6. Booth, F.W., Gordon, S.E., Carlson, C.J., and Hamilton, M.T. (2000). Waging war on modern chronic diseases: primary prevention through exercise biology.J. Appl. Physiol.(1985) 88, 774–787.