“童年阴影”形成的机制

撰文 | 我的闺蜜老红帽

人类幼年时期如果经历过虐待或者是情感忽视（emotional neglect），成年后精神健康大概率会出现问题，比如易于罹患抑郁症或者精神分裂症（schizophrenia）【1,2】。虽然这些精神类疾病的发病诱因是多方面的，但近期工作指出，罹患精神类疾病的个体往往会出现神经突触丢失以及神经环路异常【3-5】。当然，幼年时期的创伤导致神经突触丢失和行为异常的具体机理仍旧不得而知。

近日，来自韩国Korea Advanced Institute of Science and Technology的Won-Suk Chung研究组在Immunity上发表题为Stress induces behavioral abnormalities by increasing expression of phagocytic receptor, MERTK, in astrocytes to promote synapse phagocytosis的文章，就上述问题进行了深入探讨。

作者之前的工作指出，大脑中含量最为丰富的细胞，也就是星形胶质细胞，表达多种吞噬受体（phagocytic receptors），包括Megf10 和Mertk【6】。Megf10 是果蝇Draper 的同源基因，在轴突、凋亡细胞和突触降解过程中起到关键性作用【7,8】。而Mertk是TAM（Tyro3, Axl, Mertk）络氨酸激酶受体家族的成员之一，可以识别磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine），并通过与Gas6和Pros1等桥梁信号结合，将其作为启动自吞噬的指令。星形胶质细胞可以识别和消除视网膜神经节细胞（retinal ganglia cells）MEGF10和MERTK吞噬受体所形成的大量突触连接（synaptic connections），从而在神经环路重塑方面起到至关重要的作用【6】。

另外，在以往工作中，作者还确定了成年大脑之中星形胶质细胞和小胶质细胞中分别行使清除激动型突触和抑制型突触的作用。首先，通过构建基于AAV（adeno- associated virus）神经突触吞噬报告系统，作者确定星形胶质细胞通过Megf10信号持续消除成年个体大脑海马中多余的激动型神经突触连接。在大脑认知过程中，星形胶质细胞这一功能在维持神经环路稳态中具有决定性作用。第二，Cdc50a是翻转酶（flippase）的上游调控因子，作者通过敲除Cdc50a来干预成熟神经元对磷脂酰丝氨酸的感应水平，发现小胶质细胞可以通过MERTK依赖的吞噬作用来调控抑制型神经突触的数目。CDC50A缺失可以使得磷脂酰丝氨酸更加倾向于暴露在神经胞体（neuronal soma）之中，因而可以实现小胶质细胞吞噬神经胞体和邻近树突的抑制型突触，而不影响激动型突触。因此，作者的上述工作展示了不同类型胶质细胞清除不同种类神经突触的具体机制。进一步研究在发育和疾病条件下，不同神经环路中胶质细胞所介导的神经突触清除作用，不仅可以更加深入了解神经突触重塑的基本机制，还可以为开发人为调控神经突触清除作用的干预手段提供理论支持。

接下来，作者发现压力相关荷尔蒙糖皮质激素（glucocorticoids）可以促进星形胶质细胞的吞噬作用。在体外培养的星形胶质细胞中加入糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor）拮抗剂或者敲除MERTK，可以有效抑制糖皮质激素介导的星形胶质细胞吞噬作用，这一现象说明上述过程依赖于糖皮质激素诱导的MERTK转录活化。

作者还通过早期社会剥夺（early social deprivation，简称ESD）小鼠模型来模拟人类童年时期所长期遭受的压力环境，并发现试验组小鼠多个大脑皮层脑区中，星形胶质细胞的糖皮质激素受体、MERTK以及LAMP2+溶酶体水平均显著升高。另外，作者还观察到，试验组小鼠的星形胶质细胞更加倾向于吞噬多巴胺神经元上的PSD95阳性神经突触，从而引起激动型神经突触密度降低，激动型与抑制型神经突触比例失衡。

综上所述，作者的工作确定了压力相关荷尔蒙可以通过MERTK介导的星形胶质细胞吞噬作用，来清除过量的激动型神经突触，并提出糖皮质激素-MERTK信号通路可以作为压力所引发的大脑功能失衡的潜在治疗靶点。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.07.005

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