靶肝PD-L1小分子抑制剂ALG-093702，不同体内模型PK/PD/疗效关系

在2023年欧洲肝脏年会上（EASL2023），研究人员描述了在不同的体内模型中，肝脏靶向PD-L1小分子抑制剂ALG-093702的临床前药代动力学（PK）、药效学（PD）和疗效关系。

原理方面，PD-1/PD-L1，是慢性乙型肝炎（CHB）中T细胞衰竭的主要途径，而以往在研发PD-1/L1抗体时，主要受限于剂量限制性全身毒性。Aligos公司科研人员采用肝脏靶向PD-L1 SMi将 T细胞激活定位到肝脏以解决这一问题。目前，已鉴定肝靶向PD-L1 SMi (ALG-093702)，正在研究其PK/PD，以指导化合物选择和给药策略。

发现ALG-093702：Aligos PD-L1 抑制剂与FDA批准的抗体的生化和细胞活性对比，来源Aligos公司、EASL2023

PD-1/PD-L1免疫检查点途径是逆转慢性乙型肝炎(CHB)免疫耐受的一个有吸引力的靶点。然而，由于与抗体相关的全身免疫不良反应，与用于癌症的剂量相比，用于CHB的PD-1/PD-L1抗体的剂量较低。ALG-093702是一种肝脏靶向的PD-L1小分子抑制剂，可优先进入肝脏，从而可能潜在地减轻肝外靶向相关毒性。表征ALG-093702的药代动力学(PK)、药效学(PD)与疗效之间的关系对于选择新型肝靶向PD-L1抑制剂药物的给药策略至关重要。

C57BL/6小鼠体内 ALG-093702 的平均血浆和组织浓度，来源Aligos公司、EASL2023

采用AlphaLISA®检测PD-1/PD-L1的生化相互作用。细胞活性是通过共培养报告实验来测定的，在该实验中，表达 PD-L1 的 CHO 细胞与 PD-1 相互作用，构成性地抑制了 Jurkat T 细胞的 NFAT 活性。口服ALG-093702的前药ALG-093701进行体内PK/PD/疗效研究。

PDL1抑制剂ALG-093702在体外和体内对靶标接合的影响，来源Aligos公司、EASL2023

(A) 表达 PD-L1 的 CHO 细胞在 PD-L1 抑制剂存在下孵育 24 小时。使用 MIH1 抗 PD-L1 抗体通过 流式细胞仪（FACs） 评估 PD-L1 靶点接合度。(B) 脾内注射 hu-PD-L1 MC38 细胞以产生肝转移，小鼠口服（PO）单剂量 ALG-093701。给药后6小时采集肝脏，使用 MIH1 抗 PD-L1 抗体通过流式细胞仪评估靶标接合度。

50毫克/公斤ALG-093702在SC肿瘤模型中显示出与5毫克/公斤Durvalumab相似疗效，来源Aligos公司、EASL2023

在人源化 PD-L1 MC38 皮下肿瘤和/或肝转移小鼠模型中评估了体内 PK/PD/药效。使用与PD-L1抑制剂竞争的MIH1 PD-L1抗体，通过FACS评估靶标接合度。与未经治疗的对照组相比，使用中位数荧光强度计算目标接触百分比。

将hu-PD-L1 MC38细胞皮下植入小鼠，并给小鼠注射药物或指定化合物。(A)通过测定肿瘤体积来评价ALG-093702的抗肿瘤活性。在给药3天后24小时用流式细胞仪测量靶标占用率（Target occupancy）。观察到抗肿瘤和靶标结合的剂量依赖性增加。当ALG-097302的剂量为50毫克/公斤时，其疗效与5毫克/公斤的durvalumab相同。

ALG-093702 在 MC-38 人 PD-L1 皮下模型中的体内 PK/PD 关系，来源Aligos公司、EASL2023

将hu-PD-L1 MC38细胞皮下植入小鼠，并给小鼠注射药物或指定化合物。(A) 单次给药 15、50 和 150 毫克/公斤后，PD-L1 靶标占用率与血浆和肿瘤浓度的关系。(B）在 MC-38 人类 PD-L1 皮下小鼠模型中，12.5、25 和 5 0 毫克/公斤 QD 和 BID、100 毫克/公斤 QD PO 给药后第 4 天的剂量反应和（C）PK-PD 相关性。

单次和重复给药后，靶标占用率呈剂量依赖性增加。在稳态时，血浆和肿瘤的 Ctough 和 Cmax 与靶标占用率相关。PD 与两个 PK 参数的相关性，再加上观察到 BID 或 QD 总剂量相同时各自的靶标占用率相似，都表明在所评估的剂量下，PK/PD 与 AUC0-24 存在相关性。

研究结果表明，ALG-093702 是一种肝脏靶向 PD-L1 小分子抑制剂，具有与 durvalumab 相似的体外效力、体内 PD-L1 靶标占用率和肿瘤生长抑制作用。靶标占用率的增加与剂量有关，与血浆/肿瘤的总体暴露存在 PK/PD 关联。临床前 PK/PD/ 疗效相关性为口服肝脏靶向 PD-L1 小分子抑制剂的临床研究，提供了有效人体剂量预测和给药策略指导。

小番健康结语：这是一项临床前研究有关乙肝创新药开发进展，ALG-093702具有前药口服生物利用性，在小鼠中表现出较高的亲肝性。