乙肝2023年欧肝会后，研究人员及Virion评：内含gD疫苗VRON-0200

在2023年欧洲肝脏年会期间，美国初创公司（Virion Therapeutics）的药学博士Andrew Luber报告了内含检查点抑制剂治疗性乙肝疫苗VRON-0200在一项AAV小鼠试验中的最新进展，以下是该临床前研究核心内容、新颖作用机理以及点评。

乙肝2023年欧肝会后，研究人员及Virion评：内含gD疫苗VRON-0200

1、该临床前研究核心结论

慢性HBV感染损害了CD8+T细胞的功能，并导致HBV失去控制。VRON-0200，是一种正被开发用于功能性治愈HBV的治疗性疫苗，它包含关键的HBV抗原，与糖蛋白D（gD）相耦合，是早期T细胞激活的检查点抑制剂。

在单次肌肉注射VRON-0200后，相比不含有检查点抑制剂gD的相同疫苗，最主要结果包括：在经VRON-0200的小鼠中，血液与肝脏中CD8+T细胞的频率显著提高，脾脏中的反应广度增加了一倍。在比较使用VRON-0200和非gD处理的小鼠模型中，经VRON-0200处理的小鼠的HBVDNA水平下降幅度>3 log 10 copies/mL，而非gD处理小鼠的HBVDNA水平下降幅度<1.5 log 10 copies/mL。血液中HBVDNA的下降与肝脏中IFN-gamma CD8+T细胞的频率呈强烈的负相关（r2 = -0.83）。

2、药研设计初衷及作用机理

虽然HBV本身也可以刺激HBV特异性CD8+T细胞，但对于那些无法清除初始感染的人而言，他们的T细胞会很快耗尽，并限制了他们的增殖和病毒控制能力。Virion公司的VRON-0200的设计目标也是功能性治愈HBV，临床前这些数据支持这样的假设，即这种在研治疗性疫苗可以通过检查点修饰来降低激活阈值，并刺激T细胞进入慢性HBV感染期间通常不被激活的病毒区域（称为亚优选表位），从而促进CD8+T细胞进一步扩增和控制病毒。

研发技术方面，Virion公司的科学家是把经过基因编码的检查点抑制剂与选定和优化的目标特异性抗原相结合，插入病毒载体中，以促进有效、长时间以及更广泛的CD8+T细胞的反应。

3、该临床前研究新进展发布在EASL2023后的点评

来自Virion公司总裁兼首席执行官Andrew Luber：全球长期以来都在追求一种通过自身免疫系统可以控制感染而不需要终身抗病毒的创新疗法。这些新数据表明，疫苗诱导的肝脏T细胞（HBV复制的地方）与HBV在血液中的下降存在直接关系；据我们所知，这是第一次在免疫调节剂或疫苗观察到这种情况。相信进一步支持了VRON-0200可以发挥的潜在作用，可单独使用或在组合疗法中使用来实现功能性治愈，并期待从今年夏天开始在慢性HBV感染受试者中评估其潜力。

来自美国Wistar研究所疫苗和免疫治疗中心教授兼Virion公司科学创始人Hildegund Ertl博士：VRON-0200在刺激广泛和持续的HBV特异性CD8+T细胞反应方面的能力独一无二。由于gD检查点抑制剂的辅助作用，允许T细胞刺激通常不会被自然感染触发的较弱的抗原，我们期待实现新的HBV特异性T细胞的激活，而不是召回已经激活并可能受损的T细胞，这些T细胞在患者首次暴露于病毒时是失败的，这使"VRON-0200具有开发前景。

小番健康结语：目前，一项使用VRON-0200对慢性HBV感染者的第1b期临床试验，计划会在2023年夏季开始。这些有关药物开发、原理设计等，主要是为了方便医药领域学习交流和启发创新思路使用，同时也方便普通读者了解最新研究进展。