乙肝在研新药AHB-137，新型强效ASO，临床前具有良好药代动力学

在2023年欧肝会上（EASL2023），在研反义寡核苷酸（ASO）AHB-137首次临床前研究数据在大会发布。AHB-137是浩博医药（AusperBio）研发在研乙肝新药，靶点与bepirovirsen（GSK3228836，GSK836）相同。

乙肝在研新药AHB-137，新型强效ASO，临床前具有良好药代动力学

本临床前研究即AHB-137，一种新型强效乙肝病毒反义寡核苷酸，具有良好的临床前药代动力学（PK）和安全性特征。研究人员介绍，反义寡核苷酸（ASO）bepirovirsen（BPV）的单药治疗已证明在慢性乙肝患者（CHB）中具有持续实现乙肝表面抗原（HBsAg）血清清除的活性，有望成为HBV治愈治疗的骨干。

AHB-137是一种新型HBV ASO，在体外和体内抗病毒活性方面相比BPV均有显著增强。本研究介绍了AHB-137具有良好的临床前PK和安全性特征。研究人员通过对CD-1小鼠、高压水动力注射（HDI）HBV小鼠和食蟹猴进行皮下注射（SC）或静脉注射给药，以评价AHB-137和BPV的PK特性。

为了进行毒物动力学和毒性评估，在CD-1小鼠和食蟹猴中进行了为期4周的重复递增剂量研究，其中AHB-137或剂量载体每周给药1次，并在第1周的第4天增加一次给药。在不同的时间点采集血清和多个器官，并使用LC-MS分析AHB-137的浓度。根据GLP毒理学研究指南来评价AHB-137的安全性。

结果表明，在相同的剂量水平下，AHB-137与BPV在小鼠和猴子血清中显示出可比的浓度-时间曲线。尽管暴露量相当，三个剂量的AHB-137（每个剂量为40毫克/千克）使HDI HBV小鼠的血清HBsAg水平下降> 3 log 10（IU/ml）至低于LLOQ，而相同剂量的BPV仅使HBsAg水平下降 1.8 log 10（IU/ml），这证实了在体外与体内研究中观察到AHB- 137具有更高效力（该体外和体内研究，指的是另一项在EASL2023更新的AHB-137临床前研究）。

此外，在猴子体内模型中，AHB-137表现出与BPV相似的药代动力学特征，在SC注射后具有良好的生物利用度（84%生物利用度）。与BPV一样，AHB-137在小鼠与猴子血清中的半衰期在给药后的头24小时内约为3至4小时，但在该动物试验后期给药后的半衰期则要长的多（>50小时）。

AHB-137的血清Cmax和AUC与剂量成正比，在小鼠或猴子模型中，在29天内重复给药6次后，与首次给药相比没有累积，该结果正如在对BPV观察到的那样。肝脏和肾脏是AHB-137的主要分布器官，AHB-137的组织浓度与剂量成正比。

AHB-137在小鼠、大鼠、猴子和人类肝S9、肝细胞和血浆中代谢稳定，几乎没有药物间的相互作用。在小鼠急性毒性研究中，AHB-137的安全性明显优于BPV。在为期4周重复给药GLP研究中，AHB-137在小鼠与猴子模型中具有良好的耐受性，分别在60和15毫克/千克剂量下未发现不良反应。在安全药理学研究中，AHB-137也表现出低风险特点。

该临床前研究结论：新型HBV ASO AHB-137除具有强大有效抗病毒活性外，还表现出良好的临床前药代动力学和安全性特征。AHB-137正推进至用于治疗CHB的临床开发。

小番健康结语：本届欧肝会，共有两项有关AHB-137的临床前研究进展，以上是其中一项，而另外一项即体外和体内模型中AHB-137抗病毒活性显著得到增强，入选了本届欧肝会巡展，后面会详细介绍。