致敬经典！曲妥珠单抗上市25周年重要循证证据盘点

‍‍

1998年9月，曲妥珠单抗（赫赛汀）获得FDA批准上市，至今已走过25年。2023 AACR年会期间，设立了一个特别主题“ 25th anniversary of trastuzumab: impact and future directions ”。作为一个里程碑式的产品，医药魔方DeepMed数据库梳理了曲妥珠单抗的重要循证证据，一同感受它给肿瘤治疗带来的变革。

重要说明：以下内容按照文献正式发表的时间排序。如一项研究在多个时间点有数据更新，此处列出具有代表性的文献，重要更新数据将作为补充内容描述。如有遗漏，欢迎补充！

▌1985年，Science

Axel Ullrich等发现HER2基因，研究结果发表在1985年12月的Science杂志上。

Axel Ullrich. 图片来自网络

▌1987年，Science

Dennis J. Slamon等发现HER2表达水平和乳腺癌预后有关。

▌1992年，PNAS

用于人类癌症治疗的抗p185 HER2人源化抗体诞生，它就是后来的曲妥珠单抗。

▌1998年9月25日‍‍‍‍

曲妥珠单抗的I期临床试验始于1992年，1993年进入II期试验，1995年进入III期试验。1998年5月，美国临床肿瘤学会（ASCO）第34次会议上，基因泰克公司公布了“648”研究的数据，引起广泛关注。同年9月25日，曲妥珠单抗以绿色通道的方式获得FDA批准上市，用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗。开始了它25年的旅程。

▌2001年，NEJM，H0648g研究

在HER2过表达转移性乳腺癌患者中，在化疗的基础上联合曲妥珠单抗一线治疗可取得显著的临床获益，PFS由4.6个月延长至7.4个月（P＜0.001），ORR由32%增加到50%（P＜0.001），1年死亡率由33%下降至22%（P=0.008），生存期延长~5个月（25.1个月 vs 20.3个月，P=0.046）。同时也发现了重要的不良反应为心功能不全。

▌2005年，JCO，M77001研究

与多西他赛相比，曲妥珠单抗+多西他赛作为HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗，在OS（31.2个月 vs 22.7个月，P=0.0325）、ORR（61% vs 34%，P=0.0002）、缓解持续时间（DOR）（11.7个月 vs 5.7个月，P=0.009）、至疾病进展时间（TTP）（11.7个月 vs 6.1个月，P=0.0001）和治疗失败时间（TTF）（9.8个月 vs 5.3个月，P=0.0001）上均有优势。

▌2005年，NEJM，NSABP B-31和NCCTG N9831研究

由于这两个试验的研究设计相近，故美国国家癌症研究所（NCI）和FDA批准对这两个试验进行合并分析。结果显示，针对可手术的HER2阳性乳腺癌患者，在多柔比星和环磷酰胺（AC方案）治疗后给与曲妥珠单抗+紫杉醇（PH）辅助治疗，相较紫杉醇单药，可以进一步改善临床获益。中位随访期2年，DFS事件减少52%（HR=0.48，P＜0.001），死亡风险降低33%（P=0.015）（下图）。

2014年，JCO杂志发表了中位随访8.4年的更新数据。结果显示，曲妥珠单抗+化疗，OS相对改善37%（HR=0.63，P＜0.001），10年OS率从75.2%增加至84%。DFS改善40%（HR=0.60，P＜0.001），10年DFS率从62.2%增加至73.7%。（下图）

临床试验里程碑. 图片来自：医药魔方DeepMed数据库

▌2009年，JCO，GBG-26（BIG 03-05）研究

证明了HER2阳性晚期乳腺癌患者经曲妥珠单抗治疗后出现疾病进展，继续使用曲妥珠单抗仍可发挥作用。曲妥珠单抗+卡培他滨组和卡培他滨组的TTP分别为8.2个月和5.6个月（HR=0.69，P=0.0338），中位OS分别为25.5个月和20.4个月（P=0.257），ORR分别为48.1%和27.0%（P=0.0115）。

▌2009年，JCO，TAnDEM研究

对于绝经后HER2阳性、激素受体阳性转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗+阿那曲唑组在PFS上优于单纯阿那曲唑治疗组（4.8个月 vs 2.4个月，HR=0.63，P=0.0016），但未观察到OS获益（28.5个月 vs 23.9个月，P=0.325）。

▌2010年，Lancet，NOAH研究

针对局晚期HER2阳性乳腺癌和炎性乳腺癌，随机分为两组：1、新辅助化疗+曲妥珠单抗，术后曲妥珠单抗辅助治疗；2、单纯新辅助化疗。结果显示，曲妥珠单抗可显著改善无事件生存期（EFS），3年EFS分别为71%和56%（HR=0.59），并且为pCR率和长期预后之间的关系提供了线索。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

▌2010年，Lancet，ToGA研究

纳入局晚期或转移性HER2阳性胃癌或胃食管结合部癌患者（n=594），随机分为化疗+曲妥珠单抗组和化疗组，中位OS分别为13.8个月和11.1个月（HR=0.74，P=0.0046），中位PFS分别为6.7个月和5.5个月（HR=0.71，P=0.0002）。基于ToGA研究，FDA于2010年10月20日批准曲妥珠单抗在HER2阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌的适应症。‍

▌2011年，NEJM，BCIRG 006研究

主要评估曲妥珠单抗联合非蒽环方案的有效性和安全性。针对HER2阳性早期乳腺癌，分为三组：1、AC（多柔比星+环磷酰胺）→T（多西他赛）；2、AC→TH；3、TCH（多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗）。两种标准化疗方案联合曲妥珠单抗均能提高疗效。与蒽环类方案相比，TCH方案的安全性较好，是一种可选方案，尤其是存在心功能不全、一般情况较差者。

▌2011年，JCO，NCCTG N9831研究

比较紫杉醇联合曲妥珠单抗和紫杉醇序贯曲妥珠单抗辅助治疗，5年DFS分别为84.4%和80.1%（HR=0.77），但未达到统计学显著性，5年OS分别为91.9%和89.7%。

▌2012年，Lancet Oncol，HannaH研究

皮下注射曲妥珠单抗，给药时间约5分钟，其药代动力学和疗效不劣于标准静脉给药。

▌2012年，Lancet Oncol，NeoSphere研究

该研究纳入局晚期、炎性和早期HER2阳性乳腺癌患者，分为四个新辅助治疗组：1、曲妥珠单抗+多西他赛（A组）；2、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛（B组）；3、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗；4、帕妥珠单抗+多西他赛（D组）。结果显示，B组（THP）的pCR率在数值上最高（45.8%）。

2016年，Lancet Oncol杂志发表5年随访更新数据，结果显示，5年PFS率分别为81%，86%，73%和73%（下图），DFS趋势和PFS一致。达到pCR的患者比未达到pCR者有更高的DFS率（85% vs 76%，HR=0.54）。这给pCR和长期获益之间的关系提供线索。‍

▌2013年，Lancet Oncol，NSABP B-41研究

纳入可手术HER2阳性乳腺癌患者，给与新辅助治疗，与化疗+曲妥珠单抗组（52.5%）和化疗+拉帕替尼组（53.2%）相比，化疗+曲妥珠单抗+拉帕替尼组的pCR率（62.0%）在数值上有所提高，但未达到统计学显著性（P=0.095）。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

▌2013年，Lancet Oncol，PHARE研究

评估曲妥珠单抗最佳辅助治疗时间的研究之一。PHARE研究的中位随访时间3.5年，未观察到曲妥珠单抗辅助治疗6个月组的2年DFS非劣效于辅助治疗12个月组（HR=1.28，95%CI 1.05-1.56，P=0.29，设定的非劣效界值为HR=1.15）。‍‍‍‍‍‍‍‍‍

▌2013年，Lancet Oncol，CLEOPATRA研究

针对HER2阳性转移性乳腺癌患者，旨在评估多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组和多西他赛+曲妥珠单抗+安慰剂组的疗效和安全性。结果显示，中位随访时间30个月，双靶+多西他赛能使死亡风险降低34%（HR=0.66，P=0.0008）。帕妥珠单抗组和安慰剂组的中位OS分别为NR和37.6个月。

2020年，同样在Lancet Oncol发表了更新数据结果，帕妥珠单抗组的中位随访时间达到99.9个月，安慰剂组为98.7个月，两组的中位OS分别为57.1个月和40.8个月（HR=0.69，95% CI 0·58-0·82，P=0.0001），8年OS率分别为37%和23%。

临床试验里程碑. 图片来自：医药魔方DeepMed数据库

▌2014年，Lancet Oncol，NeoALTTO研究

和ALTTO研究是姐妹篇。纳入HER2阳性早期乳腺癌患者，随机分为三组，给与不同的新辅助治疗方案：1、化疗+拉帕替尼；2、化疗+曲妥珠单抗；3、化疗+拉帕替尼+曲妥珠单抗。结果显示，曲妥珠单抗+拉帕替尼可显著提高pCR率（51.3%），但未转化成生存获益。3年EFS率分别为78%、76%和84%，组间未显示出统计学差异；3年OS率分别为93%、90%和95%，无统计学差异。但是，新辅助治疗后获得pCR的患者，3年EFS和OS得到改善。

▌2015年，NEJM，APT研究

这是一项单臂试验，显示HER2阳性小肿瘤（肿瘤直径≤3cm，淋巴结阴性或单个微转移）早期乳腺癌患者可以从TH（曲妥珠单抗+紫杉醇）方案辅助治疗中获益。2015年发表于NEJM的结果显示，3年DFS为98.7%。2019年在JCO杂志更新数据，7年DFS为93.3%，7年OS为95%。

▌2016年，JCO，CALGB 40601研究

纳入可手术HER2阳性早期乳腺癌患者，分为三组接受新辅助治疗：1、THL组：化疗+曲妥珠单抗+拉帕替尼；2、TH组：化疗+曲妥珠单抗；3、TL组：化疗+拉帕替尼。因TL组疗效不佳且不良反应较明显，故提前终止。2016年发表在JCO杂志的结果，THL组和TH组的pCR率分别为56%和46%（P=0.13），差异无统计学意义。

2020年，JCO杂志发表研究次要终点，中位随访时间83个月，THL组和TH组的7年OS率分别为96%和88%，差异有统计学意义（P=0.037） （下图） 。结合肿瘤的内在亚型和免疫特征可以预测pCR和RFS，可以为合理的升级或降级治疗策略提供方向。

▌2016年，JCO，ALTTO研究

ALTTO研究共纳入8381名早期乳腺癌患者，分为四个辅助治疗方案组，每组治疗持续1年，四组分别为：曲妥珠单抗组（T）、拉帕替尼组（L），序贯治疗组（T→L），联合治疗组（L+T）。随访4.5年结果显示，L+T组DFS风险相较T组降低16%（HR=0.84，P=0.048），但没有显示出统计学差异。HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗，两种HER2靶向治疗并不优于一种。

▌2017年，Lancet，HERA研究

中位随访时间为11年，曲妥珠单抗辅助治疗1年可提高HER2阳性乳腺癌DFS（HR=0.76）并降低死亡风险（HR=0.74）。辅助治疗2年并没有进一步提高获益（HR=1.02）。

▌2017年，NEJM，APHINITY研究

纳入淋巴结阳性或高危淋巴结阴性的HER2阳性可手术乳腺癌患者，随机接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗（帕妥珠单抗组）或安慰剂+曲妥珠单抗+化疗（安慰剂组）作为辅助治疗方案。中位随访45.4个月，帕妥珠单抗组和安慰剂组的疾病复发率分别为7.1%和8.7%（HR=0.81，P=0.045），3年IDFS率分别为94.1%和93.2%。

2021年，JCO杂志发表了随访时间6年的更新数据，结果显示两组的6年IDFS率分别为91%和88%（HR=0.76）。无论激素受体状态如何，双靶辅助治疗均可带来获益。‍

▌2018年，Lancet Oncol，KRISTINE研究

与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）+帕妥珠单抗（44.4%）相比，TCbPH（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛+卡铂）方案新辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌，可以获得更高pCR率（55.7%）（P=0.016），同时也伴随着不良反应的增加。

▌2018年，JAMA Oncol，SOLD研究

未观察到辅助治疗9周曲妥珠单抗非劣于1年曲妥珠单抗（HR=1.39）。

▌2020年，JAMA Oncol，PEONY研究

验证了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗在亚洲人群中的有效性和安全性，且入组患者从新辅助治疗到辅助治疗均使用了曲帕双靶方案。通讯作者是复旦大学附属肿瘤医院的邵志敏教授。

▌2020年，Breast Cancer Res Treat，PUFFIN研究

是CLEOPATRA的中国桥接试验，获益结果相似，验证了多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗在中国晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。通讯作者是中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河教授。

▌2021年，Nature，Keynote-811研究

针对HER2阳性不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部癌患者，在曲妥珠单抗+化疗的基础上联合帕博利珠单抗，可以显著缩小肿瘤体积，提高完全缓解（CR）率（11.3% vs 3.1%），并显著提高ORR（74.4% vs 51.9%，P=0.00006）。2021年5月5日，基于此研究，FDA加速批准了帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在晚期HER2阳性胃癌或胃食管结合部腺癌的一线治疗适应症。

▌2022年，JCO，IFCT-1703 R2D2研究

这是一项多中心、非随机II期研究。纳入既往接受过≥1次含铂化疗后进展的HER2阳性晚期NSCLC患者，给与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛治疗，ORR为29%，疾病稳定率为58%，PFS为6.8个月，提示这部分患者对三联治疗是可行且有效的。

▌2022年，ESMO GI，MOUNTAINEER研究

MOUNTAINEER是一项多中心、开放、随机II期临床试验，旨在评估妥卡替尼（tucatinib）+曲妥珠单抗或妥卡替尼单药治疗既往接受了标准治疗的HER2阳性转移性或不可切除结直肠癌的有效性和安全性。主要终点是妥卡替尼+曲妥珠单抗组的ORR。数据显示，中位随访时间20.7个月，妥卡替尼+曲妥珠单抗组的ORR为38.1%，DoR为12.4个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为24.1个月。

2023年1月19日，FDA加速批准妥卡替尼联合曲妥珠单抗治疗RAS野生型、HER2阳性转移性结直肠癌成年患者，这些患者此前接受过以氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗后发生疾病进展。

药物研发不断推陈出新

相信能诞生更多“曲妥珠单抗”

共同书写肿瘤治疗的故事

参考文献

1、doi:10.1126/science.2999974.

2、doi: 10.1126/science.3798106.

3、doi: 10.1073/pnas.89.10.4285.

4、doi: 10.1056/NEJM200103153441101.

5、doi: 10.1200/JCO.2005.04.173.

6、doi: 10.1056/NEJMoa052122.

7、doi: 10.1200/JCO.2008.19.6618.

8、doi: 10.1200/JCO.2008.20.6847.

9、doi: 10.1016/S0140-6736(09)61964-4.

10、doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X.

11、doi: 10.1056/NEJMoa0910383.

12、doi: 10.1200/JCO.2011.36.7045.

13、doi: 10.1016/S1470-2045(11)70336-9.

14、doi: 10.1016/S1470-2045(13)70411-X.

15、doi: 10.1016/S1470-2045(13)70225-0.

16、doi: 10.1016/S1470-2045(13)70130-X.

17、doi: 10.1016/S1470-2045(14)70320-1.

18、doi: 10.1056/NEJMoa1406281.

19、doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2.

20、doi: 10.1056/NEJMoa1703643.

21、doi: 10.1016/S1470-2045(17)30716-7.

22、doi: 10.1001/jamaoncol.2019.3692.

23、doi: 10.1007/s10549-020-05728-w.

24、doi: 10.1038/s41586-021-04161-3.

25、DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.04.440

医药魔方DeepMed指南循证数据库，以疾病为中心，以循证数据为基础，为新药研发决策者构建实时丰富的医药证据链，已实现对重点疾病领域核心信息的全面覆盖。DeepMed构建了五大信息模块（临床指南，循证数据，联合疗法，临床需求，研究月报），让资源获取与传递更便捷。

Copyright © 2023 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源； 如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。