病毒乘虚而入？UC患者合并机会性感染该如何应对？

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维得利珠单抗有效诱导和维持UC患者黏膜愈合，安全性好，是重度UC合并机会性感染患者的有效选择之一。

溃疡性结肠炎（UC）是炎症性肠病（IBD）中的一种，其病程漫长、迁延不愈，属于消化系统难治性病种[1]。UC患者常有持续或反复发作的腹泻、粘液脓血便伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，生命质量受到严重影响[2]。

机会性感染是指通常对正常人体致病能力有限或无致病能力的微生物，当疾病或治疗因素诱发机体免疫功能低下时，则可致病而引发感染。由于UC可导致患者营养状况下降，而应用糖皮质激素、免疫抑制剂等也可能抑制患者的免疫力，从而导致UC患者机会感染率显著增加，需要予以关注与重视[3]。

当UC合并机会性感染时，应当如何治疗？让我们透过中南大学湘雅医院殷亚妮医生的病例，看在UC患者的治疗中，如何应对乘虚而入的机会性感染。

作者简介

殷亚妮 医师

• 中南大学湘雅医院消化内科 副主任医师 医学博士

• 中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组青年俱乐部委员

• 中华医学会消化内镜学分会儿科协作组委员

• 湖南省医学会消化病学专业委员会青年委员

• 主持国家及湖南省自然科学基金青年基金各1项，参与国家自然科学基金3项。共发表SCI论文10余篇。

• 主攻方向为炎症性肠病；人体胃肠道菌群与疾病的关系，包括幽门螺杆菌、双歧杆菌、及肠菌微生态与肥胖、非酒精性脂肪肝的关系等。

典型病例

患者女，37岁。因“间断性粘液脓血便6个月，加重1月余”入院。

■现病史

6个月前无明显诱因出现粘液脓血便，2-4次/日，不成形黄脓便，偶滴沥鲜血，无里急后重感，有脐周隐痛，便后缓解。无其他不适症状。于当地医院行肠镜，考虑为溃疡性结肠炎（直肠型），予以中药治疗，自觉症状未见好转。后改为以“美沙拉嗪肠溶片 1.2g 每日3次（tid）口服+美沙拉嗪栓1g塞肛”治疗2月，仍觉效果不佳，调整为“柳氮磺吡啶肠溶片 1g 每日4次（qid）”。患者服用半月期间出现头晕，自行停药2天后开始出现发热，最高体温可达40℃，发热5天后全身可见密集红斑丘疹、丘疱疹，颜面部可见弥漫性红斑肿胀。

为明确病因，遂至长沙某三甲医院传染科就诊。完善相关检查，全院会诊后考虑药物超敏反应综合征，治疗上予以激素，辅以补蛋白、丙种球蛋白、止痒、补充维生素、护肝、护胃、改善肿胀、抗病毒、抗感染等对症支持治疗。患者住院期间皮疹及发热症状缓慢好转，但粘液脓血便逐渐加重，10-16次/日，伴有腹痛，有较强里急后重感，便后可稍缓解，美沙拉嗪效果不佳，不能控制病情，仍有间断发热。患者为进一步治疗入我院。自起病以来，患者精神睡眠一般，饮食不佳，大便如前所述，小便正常。体重6月内减轻10kg。

■既往史、个人史

10年前有“乙肝”病史，已予以抗病毒治疗。“宫外孕”手术史，有输血史（既往宫外孕时输血，具体不详），“柳氮磺吡啶肠溶片”过敏史。无烟酒史。

■婚育史

已婚，23岁结婚，2子，家庭和睦，配偶及儿子体健。

■入院查体

体温36.6℃，脉搏89次/分，呼吸20次/分，血压106/74mmHg，体重 45kg，身体质量指数（BMI）17.5 kg/m2。

体型偏瘦，浅表淋巴结未及，双肺无特殊，心率89次/分，律齐，无杂音。腹部平坦，腹壁柔软，无压痛及无反跳痛。

■辅助检查

• 血常规：血红蛋白（Hb）113g/L；

• 炎症指标：红细胞沉降率（ESR） 35mm/h，C反应蛋白（CRP） 74.8mg/l，降钙素原<0.05ng/ml；

• 免疫全套：IgG 16.5mg/l；

• 炎症因子四项：白细胞介素（IL）-1β 11.4pg/ml，IL-10 16.2pg/ml，肿瘤坏死因子α（TNF-α） 23.6pg/ml；

• 自身免疫性肝炎：抗线粒体M2型抗体（AMA-M2）阳性；

• 尿常规：正常；

• 粪便检查：潜血试验（OB）示隐血阳性，粪培养未见异常；

• 感染检查：大便艰难梭菌筛查阴性；结核感染T细胞检测（T-spot）阴性；结核菌素试验（PPD）阴性；输血前四项阴性；寄生虫全套阴性；人类疱疹病毒（EBV）DNA定量：7670拷贝/ml；巨细胞病毒（CMV）DNA定量：832拷贝/ml；

• 肝肾功能：白蛋白31.3g/L；

• 凝血功能：D-二聚体 2.1mg/L；

• 甲状腺功能：正常；

• 淋巴细胞亚群检测（TBNK）+T细胞亚群检测、淀粉酶均未见特殊异常；

• 食物不耐受14项、血管炎三项，抗核抗体（ANA），肿瘤标志物C12均未见明显异常；

• 肠镜检查：循腔进镜至横结肠，见广泛性结肠黏膜充血、水肿，其中20cm以下直肠黏膜病变重，可见大片黏膜缺失，溃疡形成，面覆白苔，可见自发性出血，20cm以上乙状结肠至横结肠黏膜充血，散在不规则溃疡形成，黏膜面覆血性脓苔，溃疡面覆白苔。诊断为重度溃疡性结肠炎 E3 mayo评分3分（图1）。

图1 肠镜图片

• 病理：（乙状结肠活检组织）黏膜慢性活动性炎，黏膜糜烂，腺上皮向下凹陷，可见隐窝脓肿，固有层内可见大量中性粒细胞浸润（图2）。免疫组化未出。

图2 病理检查图片

• 腹部CT：1.升结肠、结肠肝曲、横结肠、乙状结肠及直肠肠壁增厚，建议增强扫描及结合肠镜检查。2.右肾小结石（图3）。

图3 CT检查图片

■诊断

1. 溃疡性结肠炎（全结肠型，活动期，重度，mayo12分）

2. CMV感染

3. EBV感染

4. 慢性乙肝

■治疗方案

入院后患者反复大便次数多，腹痛，脓血便，暗红色血便，量约50-100ml/次，多可达10余次/天。予肠内营养，哌拉西拉他唑巴坦抗感染，甲泼尼松28mg 每日1次（qd）抗炎，更昔洛韦抗病毒，美沙拉嗪抗炎，低分子肝素抗凝、辅以护胃、调节肠道菌群、止痛等对症处理，患者依从性差，甲泼尼龙减量稍快，约3-5天减1片。治疗10天后，患者腹泻、便血、腹痛无好转。

继续予抗病毒、抗感染，甲泼尼龙治疗，8月8日予英夫利西单抗针0.3g。患者症状稍好转，血便缓解，仍有水样便，偶有鲜血，严重时1-2h/次，间断腹部剧烈疼痛，并再次出现发热，最高体温39.5℃。8月15日复查，CMV DNA低于检测下限，EBV DNA检测14000拷贝/ml；病理免疫组化示，CMV（-），EBV编码的小分子量RNA（EBER）原位杂交+、<50个细胞阳。

8月19日开始加用丙球10g冲击治疗，大便稍好转，仍反复。自8月25日开始出现发热，体温最高38.9℃，腹痛腹泻较前明显加重，再次出现脓血便，次数最多时20次/晚，8.30日凌晨开始出现上腹部持续剧烈疼痛，伴恶心、呕吐，四肢冰凉。检查血淀粉酶326.5U/L，尿淀粉酶2086.3U/L，脂肪酶447.6U/L，提示新发胰腺炎。

复查CT提示（肠管充盈不佳，观察欠清）结肠增厚部分较前减轻，部分较前明显，腹内肠腔内散在稍高密度影，腹膜较前增厚，肠系膜模糊；胰腺较前肿胀、周围间隙不清。考虑胰腺炎，肠道病变加重（图4）。

图4 复查CT图片

复查肠镜提示镜下表现明显加重（图5）。完善肠镜检查后，患者病情持续加重，开始大量鲜血便，大便中可见脱落坏死的片状黏膜。

图5 复查肠镜图片

复查病理提示（乙状结肠）黏膜慢性活动性炎，伴糜烂，可见隐窝破坏，隐窝炎，EBER原位杂交>50个细胞阳（图6）。

图6 病理检查图片

■调整治疗方案

予甲泼尼松80mg qd诱导缓解，胰腺炎症状第二天缓解，未再反复，仍反复血便。9月3日加用维得利珠单抗，患者病情稍好转，仍有血便，9月7日加用他克莫司2mg 每日2次（bid），患者用药后持续血压低，不耐受，且查血药浓度不达标，用药1周后停药，血压较前上升，血便逐渐较前好转。

9月18日使用第二次维得利珠单抗，病情持续好转，10月1日出院。

10月18日使用第三次维得利珠单抗，激素逐渐减量，现病情稳定，无血便。

案例总结

本例患者入院前病情控制不佳，入院检查显示合并CMV和EBV感染。其中CMV感染在初次治疗后缓解，而EBV感染无好转，需及时控制。综合患者情况，选择维得利珠单抗作为本案例治疗选择，最终患者激素用量减少，病情持续好转。

专家点评

刘小伟教授

UC是一种多因素、多层次且病因未明的慢性非特异性肠道炎症[4]。由于住院时间长、营养不良、外科手术等原因，重度UC患者易发生免疫力受损，合并机会性感染的风险较高。若不能及时识别和控制机会性感染，往往对患者预后造成不利影响[5]。因此，临床医生需要高度警惕UC合并机会感染，尤其是病毒感染。

本病例中，患者UC为重度，mayo评分12分，且合并CMV和EBV感染。《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》（以下简称《意见》）[6]指出，静脉用糖皮质激素为重度UC的首选治疗方案。《炎症性肠病合并机会性感染专家共识》[3]指出：发生糖皮质激素抵抗的重度UC患者若合并CMV结肠炎，建议及时给予抗病毒治疗。因此，本病例在应用甲泼尼松激素治疗的同时，给予患者更昔洛韦抗病毒。

但是激素不能作为长期的治疗方案，《意见》指出在静脉使用足量激素治疗3天仍然无效时，应转换治疗方案[6]。本病例患者在接受甲泼尼松治疗10天后腹泻、便血、腹痛均无好转，故而给予英夫利西单抗治疗，症状稍好转。

一周后复查结果显示，患者CMV感染缓解，但EBV感染无好转。结合相关检查判断患者慢性活动性EBV感染可能性较大。静脉注射丙种球蛋白可以调节免疫、激活补体、直接中和毒素并杀死病毒，对治疗EBV感染有一定的作用[7]，故而对患者给予丙种球蛋白冲击治疗。患者症状稍有缓解，但是病情仍有反复。

治疗约1周后，患者病情持续加重，开始大量鲜血便，EBV感染仍未控制，并新发胰腺炎，需要及时转换为其它安全、有效的方案。近年来，生物制剂已逐步用于中重度UC的治疗。2020年美国胃肠病协会（AGA）《中重度UC临床实践指南》[8]推荐：对于成人重度UC患者，无论是否联合免疫调节剂，均应尽早使用生物制剂。

研究表明，英夫利西单抗有EBV激活的风险[9]，因此不宜在本病例中应用。而维得利珠单抗作为一种肠道选择性生物制剂，于2020年11月在中国上市并获批UC适应证，多项研究证实其具有良好的疗效和安全性。本病例患者也正是在应用维得利珠单抗后，病情得到控制并持续好转。

在疗效方面，GEMINI1研究证实，维得利珠单抗可以有效诱导和维持UC患者黏膜愈合，治疗第2周即可实现患者直肠出血和腹泻的实质性改善。在维持治疗阶段，维得利珠单抗黏膜愈合率和临床缓解率均高于安慰剂对照组[10,11]。EVOLVE研究显示，维得利珠单抗治疗中/重度UC患者24个月的临床应答率、临床缓解率和黏膜愈合率均与抗TNF-α治疗相似，且维持治疗时间更久[12]。本病例患者应用维得利珠单抗治疗2次后，病情逐渐好转，并在接受第3次维得利珠单抗治疗后逐渐减少激素剂量，现病情稳定，显示了维得利珠单抗在重度UC中较好的疗效。

在安全性方面，维得利珠单抗具有独特的肠道选择机制，使其免疫调节作用仅发生在肠道[13]。有研究显示，长期应用维得利珠单抗治疗中重度UC未增加严重感染或机会性感染的风险[14]。

综上，对于重度UC患者，维得利珠单抗诱导缓解和维持缓解均有明显疗效，且安全性较好。在本病例中，患者合并CMV、EBV等多种机会性感染，在接受激素及抗病毒、抗感染治疗后仍未见好转，进而选择维得利珠单抗治疗，治疗2次后好转出院，治疗3次后可逐渐减停激素，且目前病情稳定。该治疗过程充分展示了维得利珠单抗是重度UC合并机会性感染患者的有效选择。

专家简介

刘小伟 教授

• 中南大学湘雅医院消化内科 主任医师 博士生导师

• 中华医学会消化内镜学分会 委员

• 中国医师协会消化医师分会 委员

• 中国老年医学学会消化病学分会 副会长

• 中华医学会消化内镜学分会老年协作组 副组长

• 中华医学会消化病学分会临床流行病学协作组 副组长

• 湖南省消化内镜医疗质量控制中心 主任

• 中华医学会消化病学分会IBD学组 委员

• 中华医学会消化病学分会肠道微生态学组 委员

• 中华医学会肝病学分会自免肝学组 委员

• 湖南省医学会消化病学专委会炎症性肠病协作组 组长

• 湖南省医学会消化病学专业委员会 副主任委员

• 湖南省医学会消化内镜专业委员会 副主任委员

参考文献

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[3]杨红,冉志华,刘玉兰等.炎症性肠病合并机会性感染专家共识意见[J].中国实用内科杂志,2017,37(04):303-316.

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[14]Colombel JF, Sands BE, Rutgeerts P, et al. The safety of vedolizumab for ulcerative colitis and Crohn's disease. Gut. 2017 May;66(5):839-851.

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