Nat. Commun.：武汉大学雷爱文、易红和顾栋团队电化学氧化重氮化合物与两种不同亲核试剂的双官能团化反应

导读

近日，武汉大学雷爱文、易红和顾栋团队报道了电化学氧化重氮化合物与两种不同亲核试剂的双官能团化反应。该策略无需使用金属催化剂和额外的氧化剂，合成了一系列结构多样的含杂原子化合物（如高附价值的烷氧基取代的苯基硫代乙酸酯（phenylthioacetates）、α-硫代/α-氨基酸衍生物以及α-氨基/β-氨基酸衍生物）。此外，该方法在合成中表现出温和的反应条件、优良的官能团耐受性和良好的效率。重要的是，该策略还可以高原子利用率用于生物活性分子中关键中间体的合成。文章链接DOI：10.1038/s41467-023-37032-8。~~欢迎关注、留意化学加“第八条招聘”。

正文

（图片来源：Nat. Commun.）

重氮化合物是一类电中性的有机化合物，含有与碳原子结合的重氮基团，可共振成不同的结构。因此，化学家们一直在不断努力寻求重氮化合物的多功能转化，以合成各种高附价值分子，如药物和天然产物等。其中，重氮化合物的双官能团化反应已成为通过引入多官能团构建具有挑战性的碳-碳和碳-杂原子键的重要工具。在过去的几十年里，由于金属卡宾独特的反应特性，过渡金属（如Rh、Cu、Fe、Pd等）催化重氮化合物与亲核试剂和亲电试剂的双官能团化反应得到了蓬勃发展（Fig. 1a）。此外，热解或光解诱导的卡宾转移反应为重氮化合物的双官能团化提供了替代途径。另一方面，由于重氮化合物共振结构的富电子性质，重氮化合物可以通过不含卡宾（carbene-free）的机理与亲电试剂反应。然后重氮离子中间体被亲核试剂以分子间或分子内的方式捕获，以构建目标分子（Fig. 1b）。尽管已取得了一定的进展，但仍需开发一种更具吸引力、绿色和原子经济的方法，来实现重氮化合物与易得原料之间的双官能团化反应。如果在温和的条件下使用两种不同但容易获得的亲核试剂实现重氮化合物的双官能化，这将为发现和构建有机分子提供一条新颖、实用的途径。

近年来，电化学诱导反应因其反应效率高、固有的可扩展性和电解过程的可持续性而备受关注。在过去的十年里，不饱和键在有机合成中的双官能团化得到了迅速发展。尽管在该领域取得了重大成功，但这些转化大多局限于烯烃和炔烃的两个碳原子的官能团化。为了扩大其它不饱和键的应用，雷爱文团队开发了电化学氧化异腈单碳原子的双官能团化反应，用于构建多取代亚氨基硫醚、异硫/硒脲以及α-氨基酰胺。近日，武汉大学雷爱文、易红和顾栋团队报道了一种新型电化学氧化重氮化合物与两种不同亲核试剂的双官能团化反应，合成了一系列结构多样的含杂原子化合物。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以4-氟硫代苯酚1（自由基源）、重氮乙酸乙酯2与甲醇3（亲核试剂）作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。当以碳棒作为阳极，铂片作为阴极，Et4NBF4（1 eq.）作为电解质，电流为10mA，MeCN作为溶剂，在无隔膜电解槽中50 oC反应5 h，可以70%的分离收率得到产物4。

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在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，一系列不同电性取代的苯硫酚以及萘硫酚，均可顺利进行反应，获得相应的产物4-19，收率为40-82%。其次，一系列醇、吡唑、羧酸和卤素衍生的亲核试剂，也与体系兼容，获得相应的产物20-39，收率为30-70%。此外，许多不同取代的重氮化合物，也能够顺利进行反应，获得相应的产物40-50，收率为50-87%。值得注意的是，该策略还可用于一些天然产物（如薄荷醇和美研醇）的后期衍生化，获得相应的产物49-50，收率为61-62%。

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为了进一步扩大反应的底物范围，作者设想使用碳自由基代替上述的硫自由基（Fig. 3）。研究表明，一系列N,N-二取代苯胺衍生物，经过条件筛选，均可顺利进行反应，获得相应的β-氨基酸衍生物51-56，收率为50-73%。

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紧接着，作者对反应的实用性进行了研究（Fig. 4a-4c）。首先，2-巯基苯甲醇与2在标准条件下进行环化反应，可以21%的收率得到化合物57。同样，2-巯基苯甲酸还可与2在标准条件下进行环化反应，可以30%的收率得到化合物58（Fig. 4a）。其次，4中的酯基在NaOH/EtOH条件下可进行水解反应，可以75%的收率得到羧酸衍生物59。4中的酯基还可在LiAlH4条件下进行还原反应，可以80%的收率得到醇衍生物60。54可与吗啉在K2CO3条件下进行取代反应，可以50%的收率得到化合物61。54可与NaN3在DMF溶剂中进行叠氮化反应，可以62%的收率得到叠氮化合物62（Fig. 4b）。此外，以苯硫酚、重氮乙酸乙酯与醇为底物，可直接合成一种合成β-内酰胺化合物的关键中间体M，收率为55%，避免了原始合成策略中路线过长、收率偏低等问题（Fig. 4c）。

同时，作者还对反应机理进行了进一步的研究（Fig. 4d-4f）。自由基抑制实验表明，电解经历了自由基过程（Fig. 4d）。EPR实验表明，以S-为中心的自由基被5,5-二甲基-1-吡咯啉N-氧化物（DMPO）迅速捕获，形成相对稳定的自由基（Fig. 4e）。CV实验表明，4-氟硫代苯酚优先被氧化（Fig. 4f）。

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基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 5）。首先，在阳极，硫酚失去一个质子后生成硫阴离子，并通过单电子转移进一步氧化，生成硫自由基。硫自由基可以被重氮化合物捕获，在释放氮气后，生成碳自由基I。随后，自由基I经快速的单电子氧化后，生成阳离子II。最后，中间体II受到亲核试剂的分子间亲核进攻，从而生成所需的产物。同时，质子在阴极上被还原以释放氢气。

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总结

武汉大学雷爱文、易红和顾栋团队报道了一种电化学氧化重氮化合物与两种不同亲核试剂的双官能团化反应。其中，该策略使用廉价易得的自由基源（如S和C）和亲核试剂（如醇、胺、酸和卤素阴离子）来进行反应。其次，该反应避免了过渡金属催化剂和外部氧化剂的使用，并且无需苛刻的条件以及对底物（如亲电试剂）预活化的过程。优异的官能团兼容性、良好的大规模合成效率和多样化的合成应用，进一步证明了这种转化的优势。

文献详情：

Dongfeng Yang, Zhipeng Guan, Yanan Peng, Shuxiang Zhu, PengjieWang, Zhiliang Huang, HeshamAlhumade, Dong Gu, Hong Yi , Aiwen Lei. Electrochemical oxidative difunctionalization of diazo compounds with two different nucleophiles. Nat. Commun. 2023 , https://doi.org/10.1038/s41467-023-37032-8