晶研谈 | 农药多晶型知多少

前言

和人用药物类似，同一种农药的不同晶型，其理化性质可能存在差异，如溶解性、吸湿性、稳定性、生物活性和生物利用度等。农药晶型产品质量如晶型纯度、是否易发生晶型转变，会直接影响农药药效的高低与使用寿命的长短。随着现代社会对农药产品质量要求的提高，晶型研究在农药领域日趋重要。

随着人们对环境保护意识的增强，农药对环境的影响越来越受到人们的关注，各个国家对农药的监管力度不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前农药领域的研究热点。通过对农药的固体形态进行研究，寻找更加优势的晶型，可提高农药的生物活性及利用率，同时减少农药使用量以及对环境的不良影响。此外，农药固体形态研究可以加速农药晶型决策及剂型研发，为生物活性实验等方面提供理论依据，还可为农药企业生产更多新型产品提供研发契机，打破专利壁垒，拓展市场覆盖度。

不同晶型对农药的影响

●对药效的影响

晶体结构的不同会导致不同晶型之间的稳定性存在差异，按稳定性差异通常可将晶型分为稳定晶型、亚稳定晶型和不稳定晶型三类。一般来说，稳定晶型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定晶型则与之相反，易转变为其他晶型，造成农药药效的改变；亚稳定晶型则介于两者之间，且室温下比较稳定。选择热力学最稳定的晶型可以保证农药后期制备和储运中不发生转晶现象，但稳定晶型由于溶解度较低，往往药效较差，所以在找寻可开发农药多晶型时，应综合考虑稳定性、可加工性和生物活性等各种因素。

林丹（Lindane，化学式为C 6 H 6 Cl 6 ）曾常用作杀虫剂，是γ-六氯环己烷的俗称。林丹的不同晶型在室温下的稳定性顺序为晶型Ⅰ>晶型Ⅱ>晶型Ⅲ。通过固体粉末给药的实验结果表明，三种晶型对果蝇的杀伤力顺序为晶型Ⅲ>晶型Ⅱ>晶型Ⅰ，与热力学稳定性顺序相反，即最不稳定的晶型起效最快且从平均击倒时间来看晶型Ⅲ的杀伤力至少是晶型Ⅰ的3倍（如图1所示）。

图1 林丹晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ

在35µg粉末作用下果蝇击倒时间比较，

显示了各晶型相应的平均击倒时间和击倒中时（KT50）

根据上述结果可拓展出农药晶型研究的新思路，针对接触性杀虫剂，同种农药不同晶型的杀伤力与晶型的热力学稳定性相关。当一种晶型的热力学稳定性越差，越能够更快地发挥药效从而具有更强的杀伤力。

可见，通过更换杀虫剂的晶型，可以增强其接触给药的生物活性。在达到相同作用效果条件下，优势晶型的使用可降低农药使用量，并且减弱对非靶标生物的作用，既满足环境保护要求又可满足农业生产需求。

●对制剂的影响

在农药生产过程中，农药的原料需经过一定的加工过程，才能成为可以实际使用的制剂。其中，粉剂的制备对原料药晶体的粒度、流动性和堆密度有较高要求，而粉末在作物表面的沉积情况会影响农药的药效；乳油是我国用量较大的农药剂型之一，易溶于有机溶剂的固体或液体原料可加工成乳油；悬浮剂是联合国粮农组织推荐的一种环保剂型，符合农药配方向环保、安全、水基发展的趋势，已成为我国极具竞争力的农药剂型之一。不同晶型的农药具有不同的理化性质，可能会影响农药后续的制剂过程，尤其是粉剂和悬浮剂的药效受药物晶型的影响较大，筛选出具有优异理化性质以满足加工需要的晶型，对于农药的生产过程也有着重要意义。

嗪虫唑酰胺（Dimpropyridaz，分子式为 C 16 H 23 N 5 O）是巴斯夫公司研发的拥有新颖作用机理的吡唑甲酰胺类杀虫剂。巴斯夫公司最初发现嗪虫唑酰胺的晶型A稳定性较差且不能形成均匀的水稀释液，而晶型B热力学稳定性比晶型A更高，可以实现高纯度晶体制备，晶型B制备得到的制剂的稳定性也要优于晶型A。

可见，选用农药更优良的晶型可以确保其在生产、贮藏、运输过程中的稳定性，对提高企业收益有着重要意义。

图2 嗪虫唑酰胺晶型A和晶型B的X射线衍射图谱

及晶型B晶胞示意图

农药多晶型的调控方法

在结晶过程中，结晶条件的改变可能导致多晶型的形成，如改变溶剂、过饱和度、温度及湿度等。

●溶剂

在溶液结晶的过程中，除晶体固有结构等内在因素外，溶剂是影响结晶过程最主要的外部因素。溶剂种类会直接影响溶剂分子与溶质分子之间的作用力，从而改变溶质在体系中的构象和成核前聚体的结构等，同时溶剂的改变还可能影响晶体的形貌。

噁唑酰草胺（Metamifop，分子式为C 23 H 18 CIFN 2 O 4 ）有两种晶型，晶型A和晶型B（如图3所示）。其中，在纯甲醇的体系中降温析晶得到的是晶型B，而在甲醇/水体系中得到的则是晶型A。

图3 噁唑酰草胺晶型A和晶型B的形貌照片及X射线衍射图谱

●过饱和度

过饱和度作为晶体生长的推动力，决定着晶体成核速率及生长速率的大小，进而影响晶体的晶型、粒度及晶习等。

吡唑醚菌酯（Pyraclostrobine，化学式为C 19 H 18 ClN 3 O 4 ）是甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，其不同晶型室温下的稳定性顺序为晶型Ⅰ<晶型Ⅱ<晶型Ⅲ<晶型Ⅳ。其中，晶型Ⅱ和晶型Ⅳ可以通过溶液结晶的方法得到。如图4所示，当溶液浓度越高，温度越低，过饱和度越高时，越易得到稳定性差的晶型Ⅱ；而当溶液浓度越低，温度越高，过饱和度越低时，越易得到稳定性好的晶型Ⅳ。

图4 吡唑醚菌酯降温结晶相图

●温度或湿度

通常，温度或湿度的改变会极大的影响晶型的稳定性，并可能发生诱发转晶行为。

嘧霉胺（Pyrimethanil，化学式为C 12 H 13 N 3 ）晶型Ⅱ在湿度为16%RH的室温条件下放置24h后并未发生转晶，而在湿度为 65%RH的室温条件下放置3h后便开始转晶，得到晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混晶，说明湿度是诱导嘧霉胺晶型Ⅱ向晶型Ⅰ转化的重要影响因素；而将晶型Ⅱ放置于35℃的真空干燥箱内3h后，其完全转为晶型Ⅰ，说明温度同样可诱导嘧霉胺晶型Ⅱ向晶型Ⅰ转变。

图5 嘧霉胺晶型 II 在不同温度、湿度条件下所得样品的X射线衍射图谱

结语——政策风向标

农药保证了农产品的产量，是农业生产中必不可少的消耗品。研究农药多晶型既可提高药效，也有利于提高制剂性能和制剂稳定性。

欧盟动态（EuraAcitv）近日公布的一份报告显示，为实现欧盟范围内农药减排的目标，欧盟正在推动农药法规框架的修订，内容包括到2030年将有害农药的用量和风险减少50%，提案中的有害农药包括致癌、具有神经毒性或生殖毒性的产品，立法将更贴近最近公民倡议的一项″拯救蜜蜂和农民″的要求。中国农业农村部也发表了关于加快发展农业社会化服务的指导意见，意见指出迫切需要现代科学技术、产业体系改造和提升农业。考虑到越来越被重视的环境保护需要以及企业利益需要，农药多晶型的研究将会受到越来越多的关注。

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晶泰科技农药多晶型研究业务介绍

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农药固体形态研究的重要性日益凸显，晶泰科技通过“实验+计算”研发模式，可助力农药企业改善农药的稳定性、吸湿性、溶解度、生物活性和产品质量，缩短项目开发周期，提高农药利用率、减少污染，还可通过专利布局增加收益，拓展应用价值。

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