Science：默沙东新冠药莫诺拉韦可能会加速新冠病毒变异

2023年2月1日，Science上发表了一篇文章，表明莫诺拉韦（Molnupiravir）的使用可能会加速新冠病毒的变异。

2023年1月27日在MedRxiv上发布的一份预印本研究，报告了对新冠病毒基因组的调查结果，结果表明，一些用莫诺拉韦治疗的人产生了新的病毒变种，这些病毒在某些情况下会继续传播。

ACCESS Health International主席、病毒学家William Haseltine说："很明显，有生命力的突变病毒可以在[莫诺拉韦治疗]中存活，并[与现有变种]竞争"。

但默沙东的一位发言人这一结论提出异议。同时，一些研究人员淡化了Molnupiravir导致突变的重要性，埃默里大学医学院的药物化学家Raymond Schinazi说："这是多此一举，随着新冠病毒感染了全世界数百万人，病毒自然在快速突变。"

Molnupiravir于2021年首次在英国获批，此后，它又在其他几十个国家获得授权。2022年12月30日，Molnupiravir在中国获批用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染(COVID-19)患者。

2022年，默沙东预估的全球销售额将超过50亿美元。尽管这远远低于Paxlovid 2022年189亿美元的销售额，但Molnupiravir在某些国家仍然广受欢迎。

瑞德西韦（Remdesivir）和Molnupiravir都是核苷类似物药物，瑞德西韦机制是直接抑制参与病毒RNA合成的蛋白酶（RdRp）活性，而Molnupiravir在体内转化成MTP，参与RNA合成，通过诱导突变来抑制病毒复制。

从一开始，Haseltine和其他人就担心这种药物诱导突变的机制。其中一个担忧是，该药物不仅可能使冠状病毒变异，而且可能使接受治疗患者的DNA变异--但这是迄今为止尚未看到的副作用。另一个担心是，变异的病毒会存活和繁殖--也许会变得比以前更具传播性或毒性。在FDA批准该药物之前，默沙东的一位发言人称这种担心是 "一种有趣的假设性担忧"。

然而，来自全球各地的研究人员和公民科学家开始扫描存放在国际GISAID数据库中的SARS-CoV-2基因组序列，寻找预计由Molnupiravir引起的各类突变。相较于在病毒的RNA基因组中诱发随机突变，该药物更有可能导致特定的突变，即G-to-A 和C-to-U。

Ryan Hisner是印第安纳州门罗市的一名中学科学和数学教师，他于2022年8月开始对可疑变体进行编目，并迅速确定了几十个显示有这些标志性替换的序列。Hisner在Twitter上向研究人员提出了他的担忧，并最终与伦敦帝国学院的病毒学家Thomas Peacock合作。与其他同事一起，系统地审查了GISAID和INSDC中1300多万条SARS-CoV-2序列，并分析了那些有20多个突变的集群。

在MedRxiv发布的预印本中，他们报告说，一个大的子集显示了标志性的替换，替换都是在2022年，即Molnupiravir开始被广泛使用之后。

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研究人员发现，这些特征集群在包括美国、澳大利亚和英国等广泛使用Molnupiravir的国家比在法国和加拿大等不使用Molnupiravir的国家要常见100倍以上。追踪序列的日期和地点显示一些变异菌株正在社区中传播。

研究还分析了AGILE IIa期临床（NCT04746183）患者的基因组数据，发现安慰剂组和Molnupiravir组的突变谱有很大差异。

研究人员说，这些变化是否会导致更具有致病性或传播性的变种还不清楚。"团队成员、Francis Crick Institute的遗传学家Theo Sanderson说："我们没有得出关于风险的结论。"然而，Haseltine将这种危险比作饲养一只宠物狮子。昨天它没有咬你并不意味着今天它不会咬你。

2022年11月26日，“Nature Communications”也曾发表了一篇对AGILEIIa期临床基因组分析结果，同样发现 Molnupiravir 显著增加了 SARS-CoV-2 中的转换：颠换突变率[5]。

默沙东发言人说，“突变和药物之间的联系是未经证实的。没有证据表明任何抗病毒药物促成了循环变异体的出现。”

此外，2022年12月22日的预印本中，澳大利亚的研究人员发现，Molnupiravir治疗可能促进免疫力低下的病人出现新的变异体。因为这些治疗后的患者免疫系统难以清除病毒，病毒变体可以积累大量的突变，可能导致病毒行为的大跃进，然后传递给其他人。

研究人员对9名患者的SARS-CoV-2基因组进行了反复测序，研究人员发现，接受Molnupiravir治疗的人（A-E）在最初服药的10天内平均每人携带了30个新变体，远远多于未接受治疗的患者[3]。" 文中表示"这种常用的抗病毒药物可能会加速病毒的进化，可能产生具有传播性的新变种，从而延长大流行并降低其他疗法的有效性。

1月28日在《柳叶刀》上的发表的文章[4]表明，在接种过COVID-19疫苗的人群中，Molnupiravir提供的益处有限。该研究追踪了英国PANORAMIC临床试验中的2.6万名接种者，结果表明与常规治疗相比，Molnupiravir+常规治疗未降低高危成年已接种新冠患者的住院和死亡率。

剑桥大学的临床微生物学家Ravindra Gupta说，英国和澳大利亚的新研究并不能证明Molnupiravir导致危险的新变种出现。但这种药物的有限益处表明它不再值得冒险。"

微信：药研网

参考：

1.https://www.science.org/content/article/could-popular-covid-19-antiviral-supercharge-pandemic

2.https://doi.org/10.1101/2023.01.26.23284998

3.https://doi.org/10.1101/2022.12.21.22283811

4.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02597-1

5.https://doi.org/10.1038/s41467-022-34839-9