BTK C481S抑制剂：后起之秀的野心

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员，参与B细胞的增殖、成熟、分化和凋亡的全过程。作为B细胞受体（BCR）信号传导中的关键一环，BTK早已成为治疗B细胞恶性肿瘤的实力靶点。

前有强生联袂艾伯维入局控场，伊布替尼雄踞百亿美元市场；后有阿斯利康持续发力，阿卡替尼踏入十亿美元俱乐部；亦有百济神州泽布替尼头对头挑战“带头大哥”，出海故事持续演绎中。

然而，强如伊布替尼，亦有硬伤——耐药突变是所有共价型BTK抑制剂的痛点。共价抑制剂结合BTK的半胱氨酸481残基（C481），发挥不可逆抑制BTK的抗肿瘤作用。长期用药后，C481位点面临突变风险，丝氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制剂与BTK的作用模式由不可逆结合弱化为可逆结合，获得性耐药出现。此外，BCR信号通路下游的PLCγ2突变也令共价BTK抑制剂束手无策[1,2]。

正是这些不完美，给后来者留存竞争空间。非共价BTK抑制剂是开发新一代BTK抑制剂的重要策略，有望解决耐药突变的问题。它不依赖于与C481结合起效，而是形成氢键可逆性结合BTK蛋白，从而抑制BTK活性阻遏BCR信号传导。礼来、罗氏和默沙东等巨头纷纷投身于差异化BTK抑制剂的研发，以期在这个百亿美金的市场上拥有一席之地。

礼来Pirtobrutinib：以一敌三的孤勇者

2020年12月，礼来公布了一项头对头III期研究计划，聚焦Pirtobrutinib二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）患者的有效性与安全性。头对头已屡见不鲜，然以一敌三的PK仍属珍贵。这项正在进行中的研究中，礼来一并将Pirtobrutinib与伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼三款共价BTK抑制剂进行优效性比较，雄心可见一斑。

野心源自实力。2021年12月，Pirtobrutinib惊艳亮相美国血液学会（ASH）年会，向世人展示BRUIN研究的数据。这项庞大的I/II期研究共招募618例患者，其中大多数患者曾接受BTK抑制剂治疗，后因疾病进展或不耐受毒性而停药。

首先来看Pirtobrutinib单药治疗CLL/SLL的效果，在252例BTK抑制剂经治的人群中（中位治疗线数3），客观缓解率（ORR）为68%。随着时间战线的拉长，Pirtobrutinib的反应强度继续加深，随访12个月以上时患者的ORR值上升至73%。探索性分析显示，Pirtobrutinib在BTK C481突变型和野生型患者中具有相似的PFS获益。这张令人印象深刻的瀑布图，更能直观地展现Pirtobrutinib的实力。

礼来还在探究Pirtobrutinib联合疗法在复发或难治性CLL中的潜力。 Pirtobrutinib与Bcl-2抑制剂Venetoclax的组合获得了93.3%的ORR（14/15），接受Pirtobrutinib联合Venetoclax与利妥昔单抗治疗的7例可评估患者全部实现部分缓解，ORR达到100%。

在MCL中，Pirtobrutinib的表现同样不俗。在100例有BTK抑制剂治疗史的可评估患者群体中，ORR实现51%；针对11例BTK抑制剂初治的患者，ORR达82%。中位缓解时间也达到了18个月。

Pirtobrutinib的安全性良好，出血和房颤的发生率低，分别为8%和2%。 剂量递增阶段，爬坡至200mg未出现剂量限制性毒性，也没有达到最大耐受剂量。 仅有1%的患者因治疗相关的不良反应而永久停药。

同年12月，礼来宣布开始向FDA滚动提交Pirtobrutinib的上市申请，适用于既往接受过BTK抑制剂治疗的MCL患者。 这与强生等多数玩家的开发策略相同，从MCL切入逐步拓宽BTK抑制剂的应用范围。 之后，礼来披露FDA已授予该项上市申请优先审评。

今时，Pirtobrutinib在礼来手中大放异彩；彼时，也曾经历多次辗转。Pirtobrutinib原名RXC005，最早由Redx Pharma研发，2017年公司濒临破产，无奈以4000万美元的价格出售RXC005的全部权益。Loxo Oncology则是那个眼光独到的买主，RXC005随之更名为LOXO-305。2019年初，礼来80亿美元现金收购了Loxo Oncology，囊获Pirtobrutinib在内的一系列肿瘤新药。今年，礼来与信达生物深化合作，后者收获Pirtobrutinib未来在中国大陆商业化权利的优先谈判权，可见实力者从不乏拥趸。

默沙东Nemtabrutinib：珠玉在前，如何突围？

无独有偶。2019年末，默沙东同样通过收购的方式加入了BTK领域的竞赛中，交易总额为27亿美金。被收购方ArQule的核心资产ARQ 531是一款可逆的非共价型BTK抑制剂。ARQ 531竞争性占据BTK的ATP结合口袋，不与C481相互作用[3]，因此既能抑制野生型也能阻抑突变型BTK。

ARQ 531如今名曰Nemtabrutinib，又称MK-1026，与Pirtobrutinib同属于非共价抑制剂范畴，但又蕴藏着极大的不同。Nemtabrutinib拥有相似于伊布替尼的母核结构，故继承了其多靶点抑制的特性，对TEK家族、Trk家族和Src家族激酶均有作用。这或许能带来强有力的协同抑制BCR信号传导的效应，但也可能埋下安全性隐患。

2021年的ASH大会也记录了Nemtabrutinib的积极数据。前期的剂量递增试验敲定了65mg每日1次（65mg QD）作为Nemtabrutinib的II期临床试验推荐剂量。51例CLL/SLL患者参与了II期剂量扩展研究， 84%的患者之前接受过BTK抑制剂治疗，63%携带C481S BTK突变。38例疗效可评估患者的ORR为58%，其中1例完全缓解，12例部分缓解，9例为伴淋巴细胞升高的部分缓解。

安全性方面，所有118例患者中，Nemtabrutinib治疗相关的不良反应发生率为66%，8%的患者由于药物相关的不良反应停药。

珠玉在前，后来者的压力不小。默沙东表示将继续评估65mg和更高剂量的Nemtabrutinib在血液系统恶性肿瘤人群中的药效。联合应用也是默沙东的开发方向之一，靶向ROR1的抗体偶联药物Zilovertamab vedotin联合Nemtabrutinib的II期研究处于招募阶段。

CLL/SLL向来是BTK抑制剂的必争之地。伊布替尼的问世打开了CLL/SLL口服靶向治疗的大门。凭借III期RESONATE-2研究中显著优于化疗药物的疗效（ORR：82.4% vs 35.3%），于2016年获得FDA点头，成功推进至CLL/SLL的一线治疗，同时也得到了美国NCCN指南推荐。2019年，阿卡替尼突破一线CLL/SLL的防线，销售额飙升。虽然阿卡替尼难以撼动伊布替尼No.1的地位，却也实实在在地攫取了市场份额。

泽布替尼亦对伊布替尼造成了一定的冲击。源于安全性问题，伊布替尼在2023 V1 NCCN指南中从CLL/SLL一线和二线的首选治疗方案转移到其他推荐方案。另一方面，泽布替尼跻身一线治疗CLL/SLL首选推荐行列。ALPINE研究也为泽布替尼的实力加码，泽布替尼在治疗复发或难治性CLL/SLL中彰显出优于伊布替尼的ORR（78.3% vs 62.5%）。目前，百济神州正在等待FDA审评泽布替尼治疗CLL/SLL的最终决议。

如今，在血液瘤领域，无论是共价还是非共价BTK抑制剂，竞争格局都已经显现。若想在BTK赛道异军突起，实属难事但也非毫无胜算。

罗氏Fenebrutinib：另辟蹊径，或有可为

面对血液瘤领域的BTK角逐，罗氏和赛诺菲就将目光转向存在更多未竟临床需求的自身免疫性疾病，包括多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等。

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，异常激活的T细胞、B细胞以及髓性细胞都在MS的病理机制中扮演着重要角色。BTK是B细胞和骨髓细胞中的关键信号传导的元件，故而BTK可作为治疗MS的潜力靶标。

罗氏开发的Fenebrutinib（RG7845，GDC-0853）是一款高选择性的可逆型BTK抑制剂，也是全球唯一跃进III期MS研究的非共价BTK抑制剂。该药物不仅可与BTK较长时间结合来模拟共价抑制剂的持久抑制作用，还有可能打破脱靶毒性的限制，获得更佳的安全性。此外，双重作用机制也是Fenebrutinib的独特优势，它能够同时抑制血液中的B细胞和髓系细胞的激活，有潜力减轻MS诱发的急性和慢性炎症。

2020年，罗氏宣布将启动Fenebrutinib的III期临床项目，包含1项FENtrepid研究和2项相同的FENhance 1/2研究。FENtrepid研究颇受瞩目，将Fenebrutinib与Ocrelizumab在946例原发进展型多发性硬化症患者中进行头对头比较，后者是首个获批用于治疗原发进展型（PPMS）和复发缓解型多发性硬化症（RRMS）两种疾病类型的药物。FENhance 1/2研究分别针对736例复发型多发性硬化症（RMS）患者，意在比较Fenebrutinib与赛诺菲Teriflunomide的有效性与安全性。

Fenebrutinib并非开始就锚定MS领域，此前已经历了B细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自发性荨麻疹等多项适应症的探索。这也为Fenebrutinib的安全性提供了参考：在随机对照试验（n = 299）中，没有患者出现房颤或大出血的情况，接受Fenebrutinib治疗的患者发生严重不良反应的概率为6%。无症状且可逆的肝脏转氨酶升高是与Fenebrutinib有因果关系的唯一风险。

赛诺菲的探索就显得略有悲情。2020年，赛诺菲斥资36.8亿美元收购获得了两款在研的共价不可逆BTK抑制剂Rilzabrutinib和Tolebrutinib，却遭受接连失利。2021年，Rilzabrutinib治疗自免疾病天疱疮的III期研究以未达到其主要或关键次要终点收场。今年，鉴于数例药物相关的肝损伤比例，Tolebrutinib针对MS和重症肌无力的III期研究遭FDA部分暂停。

默克和诺诚健华也在尝试将共价不可逆BTK抑制剂应用于MS的治疗。在一项II期研究中，默克的Evobrutinib被证实为RMS患者提供了超过3年半的持续临床获益。诺诚健华则将奥布替尼治疗MS的全球权益授予渤健，其正在开展涵盖中美欧的II期研究。

总结

从现有的临床数据看，Pirtobrutinib在血液恶性肿瘤方面的表现较Nemtabrutinib更胜一筹，不过现在仍是乾坤未定。罗氏避开锋芒，选择BTK抑制剂尚未成功开拓的MS领域，也不失为明智之举。药物的迭代开发总有说不完的故事，尤其是BTK这一黄金赛道有多少玩家趋之若鹜，也涌现了不少差异化的新秀产品值得我们关注。BTK C481S抑制剂是否能真正攻克安全性和耐药问题，做到疗效与安全的最优解且交给时间验证。

[1] Bond DA, Woyach JA. Targeting BTK in CLL: Beyond Ibrutinib[J]. Curr Hematol Malig Rep, 2019, 14(3): 197-205.

[2] Woyach JA, Furman RR, et al. Resistance Mechanisms for the Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib[J]. N Engl J Med, 2014, 370(24): 2286-2294.

[3] Reiff SD, Mantel R, et al. The BTK Inhibitor ARQ 531 Targets Ibrutinib Resistant CLL and Richter’s Transformation[J]. Cancer Discov, 2018, 8(10): 1300-1315.

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