耐药危机：感染病学家胡必杰的乐观与悲观

规范抗生素的合理使用，要从经验性治疗尽可能的转向目标性治疗，过去主要靠培养，阳性率低，现在微生物分子诊断技术让我们精准诊断逐渐成为现实。

撰文丨田栋梁

30年前胡必杰还是主治医师时，他记得有一个叫做“先锋必”的头孢类药物，“这是当时非常厉害的一个药，住院病人发生重症感染都搞不定时，用上先锋必，很多人真的就救回来了。”

然而，先锋必很快就没那么“厉害”了，越来越多的病人用后依然控制不住感染。这时候又出现了一种广谱抗生素——泰能。“20多年前，当病人病情很重、很多抗生素都无效的时候，医生就会问患者家属‘有钱吗’，如果家属说‘不用考虑钱’，医生就把泰能用上去，那时候一天2000块钱是什么概念啊！但只要有钱，就可以把感染患者给救回来。”

如今，担任复旦大学附属中山医院感染病科主任、在国内乃至国际感染病学界都享有盛誉的胡必杰感慨：“以前抗生素用贵的就行了，现在就算有钱，把抗生素都用了一遍，可能还是治不好，这就是因为病原体的耐药性增加了，同时病原谱也发生了变化，对医生知识、能力的要求越来越高了。”

《柳叶刀》杂志今年初发布一项迄今对抗生素耐药性（AMR）全球影响最全面的分析，该研究估计，2019年抗生素耐药菌感染直接导致127万人死亡，间接导致495万人死亡。

“抗微生物耐药性可能不像疾病大流行那样紧迫，但它同样危险。”世卫组织总干事谭德赛警告说，耐药性问题有可能破坏一个世纪的医学进步，使我们对今天可以轻松治疗的感染毫无防备。

11月18日～24日是“世界提高抗微生物药物认识周”，今年的主题是，“齐心协力，预防抗微生物药物耐药性”。抗微生物药物包括抗生素、抗病毒药物、抗真菌药和抗原虫药，为了有效遏制抗微生物药物耐药性，世卫组织呼吁所有部门都必须谨慎使用抗微生物药物，并采取其他预防措施。

病原学诊断是感染科第一件武器

比走在路上被流浪狗咬了一口更倒霉的是什么？是那条狗还患了结核病。

胡必杰主任就遇到过这样一位“倒霉”的患者。患者是一位麻醉科医生，被大型流浪狗咬伤后，打过狂犬疫苗。后来她开始发烧，伤口红肿渗出明显，伴有腹股沟淋巴结肿大。她在当地医院已经做过两次伤口清创，用过很多种抗菌药物，都无法控制住伤口感染。

来到胡必杰的门诊时，患者距离被咬伤已经一个多月了。她的伤口就像个“山洞”，洞口虽然狭小，但里面又大又深，那是两次清创留下的空洞。当地医院还给她做了腹股沟淋巴结活检，并去做了病原基因检测，检出了脓肿分枝杆菌，这是一种少见的非结核分枝杆菌，当地医院用了四药联合抗感染治疗，仍无法控制住伤口感染。

流浪狗的口腔菌群复杂，胡必杰怀疑这位患者还有其它感染未被查出。他发现，这个病人的结核感染指标（T-SPOT.TB）是A/B=27/32，这个指标说不上很高，但也不算低。患者胸部CT已排除了肺结核，但伤口是否感染了结核菌呢？

为了明确诊断，胡必杰让患者做了伤口的经皮穿刺脓肿引流，并将渗出液和引流液送去做各种检查。结核分枝杆菌的培养需要几十天，仅凭T-SPOT.TB这一个证据就加用抗结核治疗有些冒失，但患者又很痛苦。最后，胡必杰决定先不使用一线抗结核药物，加用了一种强效的二线抗结核药物利奈唑胺，这个药兼具抗结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌。

对于患者可能感染了结核分枝杆菌，胡必杰没有100%的把握，但他有80%的信心可以治好这个患者。一个月后，培养结果出来了，结核分枝杆菌阳性。印证了此前的预判——患者除了感染非结核分枝杆菌外，还感染了结核分枝杆菌。这就是患者伤口无法愈合的原因。

病因找到后，对患者的治疗方案进行了调整，经过规范的抗两种分枝杆菌的治疗后，患者在距被狗咬伤的第100天，伤口完全愈合了。

这个患者故事收录在胡必杰主任最近出版的《医界探案——感染病科的故事》中，这本书记录了近40个疑难感染病患者的故事，每一个患者的诊断过程，都像探案一样曲折复杂，但和探案不同的是，当感染的真凶被找到时，也是患者得救之时。

胡必杰把病原学诊断视为感染科的第一件武器，诊断明确了，才能精准治疗。那位被流浪狗咬伤的患者最终依靠传统培养方式找到了真凶，但更多时候要找到真凶还是得靠先进的诊断技术。“引入新的诊断技术非常重要，但很多人其实还是忽视的，我们中山医院现在用的特别好的是二代基因测序技术。”

三周前，胡必杰在门诊遇到一位甘肃来的病人，35岁，脑积水，炎症指标很高，但感染的病原体不明，来上海治疗前已经治疗了半年了，当地当作结核治疗，不仅没有治好，患者眼睛都看不清楚了，当地医院让患者到上海中山医院找胡必杰主任。

“这个患者在我们这里住了三天，我们借助二代基因测序技术，就把他的病原体搞清楚了，是脑子感染了猪绦虫病，经过针对性治疗，患者眼睛很快又能看见了。”胡必杰说，“中国的二代基因测序技术比欧美国家用得普及，因为欧美国家常规的微生物检验技术做的比较好，而二代基因测序的价格又太贵，中国现在是3000元左右，仅为国外的三分之一，不过现在欧美国家也在推广这项技术。”

2018年，在欧洲临床微生物感染病年会上，胡必杰团队发表了一篇文章，作为在国内率先大规模开展病原微生物宏基因二代测序技术、并建立了国内第一家本地化临床测序平台的团队，2017年半年多时间，他们用二代基因测序技术诊断了500多例各种疑难感染，并且整理成文发表，这是当时全球第一个大样本二代基因测序在临床感染病诊治中的使用报告。

2020年发布的《中国宏基因组学第二代测序技术检测感染病原体的临床应用专家共识》明确，病原学诊断始终是感染性疾病诊断中最重要的环节，二代测序检测能覆盖较大范围的病原体，病毒、细菌、真菌、寄生虫都能被同时检测，不论临床样本培养成功与否，只要含有可检测到的DNA或RNA即可，由于二代测序能检测到其他传统手段无法检测到的病原体，因此，二代测序在应用于临床疑难杂症或免疫抑制患者时有更大意义。

胡必杰表示，规范抗生素的合理使用，要从经验性治疗尽可能的转向目标性治疗，过去主要靠培养，阳性率低，现在微生物分子诊断技术让我们精准诊断逐渐成为现实，虽然不能达到100%，但比以前是大幅度提高了，很多情况下都能让医生少走弯路。

不久前胡必杰会诊了一个病人，患者60多岁，肺里有大片炎症，排除了新冠肺炎之后，医生给他用了很多高级抗生素，但效果都不明显，患者病情越来越重，开始吸氧，接下来只能插管了。后来做二代基因测序，结果出来发现是鹦鹉热衣原体，这是一种非典型病原体，如果不及时正确治疗，患者会因重症肺炎死亡。

“诊断清楚病原体后，我告诉他们正确的治疗方法，就是一种四环素类口服药，叫多西环素，一天药费只有几块钱，那边的医生问我高级抗生素还要用吗，我说肯定不需要了，多西环素对这种感染可以说是神药。”

胡必杰也指出，二代基因测序技术对检测结果的解读能力要求较高，因为相比传统培养技术，二代基因测序一下能检出几十个甚至一两百个微生物，到底哪一个才是真凶？这需要医生具备较高的微生物学素养。

“国外从事感染病的医生对微生物的了解都很深，但在中国这样的医生却很罕见，要想做好一个感染科医生，一定要把这门课补上去。我们还把美国被誉为职业微生物学家‘第一基准’参考书的《贝勒和斯科特诊断微生物学》翻译成了中文，最近就要出版了。”

每个月，胡必杰都会安排一名医生专门负责全院各科室的会诊。“日常一天能会诊15～20个病人，最多的一天有27个。医院里很多科室越来越信任我们，觉得感染病科的指导真的能解决问题，对他们也有很多启发。”

如果病原体诊断不清，盲目使用抗生素，除了增加医疗费用外，胡必杰表示，还会增加患者肝肾毒性反应，并且诱导耐药等，所以合理使用抗生素的前提就要强调精准诊断。

这也是我国在遏制抗生素耐药方面的基本要求。今年10月25日，国家卫健委、教育厅、科技厅等多部门联合印发的《遏制微生物耐药国家行动计划（2022-2025年）》中要求，加强二级以上综合医院感染病科建设，规范诊治细菌真菌感染；强化临床微生物实验室建设，提升病原学诊断能力；大力培养抗感染领域临床药师，率先在儿科等重点科室配备专职药师。

我们会进入后抗生素时代吗？

那位被流浪狗咬伤的麻醉科医生虽然很倒霉，但幸运的是，她感染的不是耐药结核菌。

目前，耐药结核的治愈率是50%～60%，幽门螺杆菌铋剂四联治疗方案的根除率是80%～90%，无法达到100%治愈率的主要原因就是耐药问题。如果耐药问题得不到有效遏制，或者不能及时开发出新的治疗药物，治愈率还会再下降。

2016年，时任世界卫生组织总干事的陈冯富珍出席“抗微生物药物耐药性”问题高级别研讨会并发表讲话，她说，在全球每一个地区都存在的抗微生物药物耐药性问题的持续恶化已经成为一个迫在眉睫的全球卫生危机。

抗生素问世几年后，人们就知道了细菌会产生耐药性，但这个世界还是大步迈向后抗生素时代，即随着越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，全球好像又回到了以前没有抗生素的时代。

世卫组织主管抗生素耐药问题的协调员彭恩曾在日内瓦总部举行的报告会上指出，抗生素耐药性再也不是对未来的预测，而是在全世界正在发生的现实，并严重威胁人类治疗普通感染的能力。同时，我们还将失去有效治疗一系列严重疾病的能力，包括血流感染、肺炎、结核病、疟疾以及艾滋病等。此外，没有有效抗微生物药物预防并治疗感染，器官移植、癌症化疗和大型手术所面临的风险将显著升高，成功几率也会大大降低。

ReAct是一个致力于解决抗生素耐药性问题的全球网络。10月27日，网站发表了瑞典一个早产婴儿死于败血症的故事。这个只在这个世界上存活了8天的婴儿的感染是由耐药克雷伯氏菌引起的，抗生素对她无效。感染是新生儿、尤其是早产儿最大的健康威胁之一，全世界每年有400万新生儿患败血症，并占所有新生儿死亡的15%，抗生素耐药性还会加重这一威胁。

尽管耐药性问题越来越严重，也越来越急迫，但世界为此做出的应对还远远不够。2017年，世卫组织发布了首份抗生素耐药“重点病原体”清单，包括了对人类健康构成最大威胁的12种细菌种类目录，并根据对新型抗生素的迫切需求程度将清单分为三个类别：极为重要、十分重要和中等重要。其中极为重要目录中的是：耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类/产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌科细菌。

胡必杰表示，这也是老百姓通常所说的超级细菌，“其实学术上我们不讲超级细菌，而是泛耐药菌或全耐药菌。对绝大多数的抗生素都耐药，只对1-3组抗生素敏感的，称为泛耐药菌，目前最严重的主要是对耐碳青霉烯类药物的细菌。”

超级细菌在感染科其实遇到较少，最常出现在重症监护病房（ICU）。“ICU的病人经历抢救最多，抗生素用的也比较多，创伤性的检查也多，患者身上往往插着各种各样的管子，如果感控不到位，就容易发生感染。”

在耐药情况越来越严重的今天，胡必杰主任越发重视病原学诊断。“不是说一定要有多少新抗生素，这个观念是不对的。首先要明确病原学诊断，而且还要看耐药情况，而且很多时候患者的感染情况比想象中要复杂得多。”

事实上，在应对耐药性的问题上，我们几乎已经无法寄希望于新型抗生素的开发。世卫组织每年会发布一份《备选抗生素报告》，评估处于临床测试阶段以及早期产品开发阶段的抗生素。2020年的“报告”揭示了备选药物开发处于近乎“静止”的状态，近年来只有很少的抗生素被监管机构批准。这些开发阶段的药物中大多数与现有疗法相比，临床效果有限。

世卫组织指出，近几十年来投放市场的几乎所有新抗生素，都是上世纪80年代研发的各种抗生素药物的变体，因此这些所谓的新药上市之后预计很快就会产生耐药性。

如果不能寄希望于新抗生素的开发，这个世界就需要探索治疗细菌感染的其它创新方法。2021年的《备选抗生素报告》首次包括了对非传统抗菌药物的全面概述，凸显了正在开发的27种非传统抗菌剂，包括抗体、噬菌体，以及支持患者免疫反应并削弱细菌的作用疗法。

胡必杰还极为重视感染的预防。“有些部门为什么耐药菌多？很重要的一个原因就是感控没到位，耐药菌传播，如果感控做好了，抗生素使用量减少了，耐药菌的出现就会回落。所以一个医院感染病科的能力首先要提升上去，然后影响其它科室医生的能力提升。”

作为感染科医生，胡必杰主任还经常教病人如何预防日常生活中可能发生的感染。胡必杰遇到过一个肺部真菌感染的病人，用了很多抗生素都无效，后来综合评估后认为他是真菌感染。因为患者自述家里进过水，地板发过霉。后来患者把家里的地板撬开，发现下面长满了霉菌。如果患者找不到环境感染源，治好回去之后，很快还会再发生感染。

他还治疗过一个肺曲霉菌病的患者，治好半年后患者又复发了，而且肺里的病灶明显增加了。“我就说，你最近肯定接触过发霉的东西，她最后想起来了，家里阁楼里放的大米发霉了，舍不得扔掉，洗洗又吃了，每次打开盖子舀米时，霉菌孢子就会飞到空气里被她吸入。”

身为感染科医生，对于未来，胡必杰主任说他既不悲观，也不乐观。“乐观谈不上，毕竟我们越来越没有好的抗生素可用了，要说悲观，你想想，过去我们对于肿瘤也很悲观，现在肿瘤的治疗方法越来越多了，甚至变成一种慢性病了。”

来源：医学界

责编：徐李燕

校对：臧恒佳

编辑：赵 静

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