功能性抗体轻链一致性

撰文 | 十一月

脊椎动物的适应性免疫系统修改单个B细胞的基因组，编码结合特定抗原的抗体【1】，是人体中的孙悟空，具有七十二般变化。在大多数哺乳动物中，抗体由重链和轻链组成，通过V、D、J和C基因片段的重组依次产生的。每个链包含三个互补决定区域（Complementarity-determining regions，CDR1–CDR3），这有助于抗原发展出特异性。重链和轻链的特异性组合是某些特定抗原的首选，但是这种组合是否有一定规律呢？

2022年10月26日，美国10x Genomics公司Wyatt J. McDonnell研究组与David B. Jaffe（第一作者）合作在Nature上发表了文章Functional antibodies exhibit light chain coherence，发现对于初始抗体，使用共同轻链V基因的概率是的0%，但是对于记忆功能抗体，这一概率则上升至80%。作者们将所发现的这一特性称为轻链一致性（Light chain coherence），而这一现象是由重链决定的。

免疫学其中一个核心挑战是将抗体按照功能分类。在实际情况中，可以将少量抗体在体外进行测试以及使用大量抗体检测与特定抗原的简单结合。如果未来仅从抗体的序列信息就可以大规模地了解抗体的特性，将对抗体分组以及功能的按图索骥提供极大的帮助。然而目前尚缺乏大规模的多种抗原特异性抗体的数据库，因此很难对现有的任何功能性分组有效性进行评估。大自然总是充满各种各样的智慧，会通过具有相同功能的克隆类型来复刻抗体，并对这些复刻进行的组合。抗体中序列的相似性复现，引发了作者们的研究兴趣。

作者们通过计算首先将抗体序列分为两种类型：初始抗体（Naive antibody）以及记忆功能抗体（Memory antibody）。首先通过推断V基因等位基因，然后估计B细胞等位基因发生在连接区域之外的体细胞高突变（Somatic hypermutations，SHMs），如果一个抗体序列没有出现体细胞高突变则认为是初始抗体，如果存在则认为是记忆功能抗体。然后作者们希望探究不相关的B细胞中，相似的重链是否意味着相似的轻链。作者们分别对初始B细胞以及记忆B细胞中的抗体进行分析，考虑重链V基因相同、CDRH3长度相同、细胞来自不同供体的细胞对。然后计算每一组细胞中轻链的一致性，即轻链基因名称相同的细胞对的百分比。作者们发现在初始B细胞中，轻链一致性的比例是10%，而在记忆B细胞中这一比例会上升到82%。进一步地，作者们对发表的多种数据库进行分析，发现记忆B细胞中广泛存在79%-93%的一致性。这表明，对于记忆B细胞，存在高度的轻链一致性。

根据给定CDRH3氨基酸序列类型对抗体分类，作者们发现同时需要相同的重链去进行分类，这样才能够有效地对抗体依据序列进行分类。因此，抗体功能中重链一定程度上决定轻链。在自然界中，许多重链构型都能有效结合给定的抗体靶点。对于每一种重链构型，同源轻链在轻链基因或相似基因水平上的决定率在80%左右，通过重链复现的概率作者们证实了这一观点。

总的来说，作者们的工作发现初始B细胞产生还没有功能的抗体时候轻链没有什么特定的规律，但是记忆B细胞产生功能抗体后则表现出广泛的轻链一致性，这是抗体获得功能和被选择的特征。这一发现为抗体的功能分类等提供了新的思考角度。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05371-z

制版人：十一

参考文献

1. Tonegawa, S. Somatic generation of antibody diversity.Nature302, 575–581 (1983).

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