【ADC 45min】最大化患者获益——ADC药物不良反应的管理策略

*仅供医学专业人士阅读参考

“ADC 45min”第二期，如约而至！专家为您详解ADC药物不良反应管理策略！

ADC药物已经成为当前抗肿瘤治疗领域被寄予厚望的热门药物，ADC药物的概念是通过将高活性的细胞毒性药物选择性地递送至肿瘤细胞，减少在正常细胞/组织中的暴露量，从而大幅提高治疗指数。尽管ADC药物很大程度的实现了精准靶向，但治疗相关毒性也常常被报道。为了更好地发挥ADC药物的治疗价值，理解ADC药物不良反应发生机制，优化不良反应的管理策略，一直是近年来相关领域学者关注的重点。

随着越来越多的ADC药物上市，在带来突破性疗效的同时，如何管理好相关的不良反应，确保患者从这类高度有效的药物中获得最大的疗效，避免发生严重的不良反应，将是临床医生普遍面临的问题。

2022年9月9日，“ADC 45分钟”第二期如期而至，特邀中国医学科学院肿瘤医院樊英教授、复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授、江苏省人民医院殷咏梅教授共同参加，聚焦目前乳腺癌领域ADC药物不良反应相关热点话题，探讨ADC药物不良反应的管理策略，为最大化患者获益保驾护航！

樊英教授在开场中谈到，ADC药物在设计之初就基于“魔法子弹”的概念——将毒性药物递送至特定细胞[1-2]，克服传统细胞毒类药物治疗窗窄、不良反应大的问题，同时实现“高选择性+强效杀伤”的肿瘤靶向作用。其中，第三代ADC药物T-DXd因疗效卓越，被视为ADC药物中的标杆，显著地改善了乳腺癌患者的预后。但再强大的药物也不可能做到完美，在ADC药物疗效引人瞩目的同时，其安全性也备受关注。

图1. 目前已有三种ADC药物获得FDA批准用于治疗乳腺癌

ADC药物治疗晚期乳腺癌不良反应概况

樊英教授前情提要：ADC药物的精准制导作用使其能特异性地识别和杀伤肿瘤细胞，但实际上其在体内也存在着与载药和抗体有关的在靶或脱靶作用，如ADC药物抗体的Fc段与体内正常细胞表面IgG Fc受体结合导致的非靶点受体介导的内吞、非特异性胞饮、连接子不稳定导致的载药提前释放等，这些可能形成复杂多样的潜在机制，导致ADC药物产生不良反应。基于目前乳腺癌领域全球范围内已上市的3款ADC药物T-DM1、DS-8201和SG，以及正在进行临床试验的ADC药物，相比传统的单抗和化疗药物，如何评价ADC药物的整体安全性？ADC药物最常见的不良反应分别有哪些？在ADC药物带来突破性疗效的同时，其不良反应是否会影响到患者的生活质量？

图2. ADC药物极大程度实现“高选择性+强效杀伤”的肿瘤靶向作用，但现实情况却复杂得多…无法做到完美无瑕

殷咏梅教授：与传统化疗药物相比，目前已上市的3款应用于乳腺癌的ADC药物，其整体安全性良好，不良反应常见于消化道、血液学，并观察到乏力等，但不同ADC药物的毒性谱有一定差异。以新型抗HER2靶向ADC药物T-DXd为例，基于技术的进步，应用稳定的可裂解四肽连接子使T-DXd脱靶效应大大减少，并且T-DXd的细胞毒载药的游离半衰期较短。数据显示，给药四周后外周血液可检测到的游离载药仅为2%，因此保障了T-DXd整体的安全可耐受。相较其他两款ADC药物，T-DXd以中性粒细胞和白细胞下降的血液学不良反应较明显。对于乳腺癌领域首个上市的ADC药物——T-DM1，其血小板降低的血液学不良反应较为明显，在亚洲人群的发生率高于欧美人群。而且，T-DM1在既往临床研究及上市后的临床应用中，副反应也多与严重的血小板降低有关。对于首个作用于三阴性乳腺癌的ADC药物，SG的不良反应以胃肠道反应尤为明显，其次为肝酶升高，脱发等。

在患者生活质量的影响方面，与ADC药物相关的胃肠道反应、脱发及乏力等影响较大，而中性粒细胞减少、血小板减少等则并不明显。

图3. 与载药和抗体有关的在靶或脱靶作用，可能形成复杂多样的潜在机制，导致ADC药物的不良反应

胡夕春教授：鉴于ADC药物的抗体偶联特性，其不良反应既不同于传统的化疗，也不同于传统的单抗。在I期临床试验中，乳腺癌化疗药物的最大耐受剂量（MTD）为每公斤体重7.4mg。而T-DXd的剂量爬坡试验对每公斤体重5.4mg，6.4mg、7.4mg均进行探索，每公斤体重7.4mg为MTD，其不良反应情况几乎等同于化疗。事实上，DESTINY-Breast03研究[3]和DESTINY-Breast04研究[4]中T-DXd的治疗剂量为每公斤体重5.4mg，由此可见，T-DXd的安全性可能更佳。两项III期临床研究数据也共同说明，T-DXd能使乳腺癌患者的肿瘤得到控制，且不良反应较轻，生活质量维持于原有水平或有所改进。期待ADC药物更多关于生活质量数据的披露，以指导临床用药。

乳腺癌ADC药物常见不良反应及其处理

图4. ADC药物常见消化道、血液学和乏力等不良反应，但不同ADC药物的毒性谱有一定差异

消化道不良反应及处理

樊英教授前情提要：临床数据表明，乳腺癌领域获批的3种ADC药物在不良反应方面有一定差异。在消化道不良反应方面，SG的载药SN38是伊立替康在人体内真正起作用的活性代谢物，其引发的腹泻是临床较为熟悉并关注的问题，美国食品药品监督管理局（FDA）曾专门对此进行黑框警告。此外，FDA还对SG引发的恶心呕吐提出警告和注意事项，并要求进行预防性的止吐治疗。T-DXd的载药DXd与SN38同属DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，FDA将其定义为中度致吐药物，推荐进行预防性止吐治疗。因此请教两位专家，从消化道不良反应发生率来看，T-DM1＜T-DXd＜SG，这是否与靶点和载药的差异相关？T-DXd应视为中度致吐风险药物还是高度致吐风险药物？通常采用什么样的恶心/呕吐预防方案？经过预防治疗后，如果患者依旧发生恶心/呕吐，应采取何种止吐方案？

图5. ADC药物常见消化道常见不良反应的处理

殷咏梅教授：ADC类药物消化道不良反应发生率的不同可能与细胞毒载药有关，因为此类反应多与化疗药物相关。临床上应对T-DXd引起的呕吐，可常规行5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松预防止吐，根据临床研究和部分患者自购用药的经验，这样的两药预防方案后基本上能解决恶心呕吐的情况，目前还没有观察到迟发性恶心呕吐的病例，因此该药属于中度致吐风险的ADC药物。其他在研或已上市的ADC药物，如SKB264、SG等，临床上行预防性治疗后，若依然发生呕吐，可选择NK1受体拮抗剂作后续治疗。

胡夕春教授：ADC药物发生的恶心、呕吐和腹泻都是胃肠道黏膜上皮增生较快所致。其原因可能为：①大分子ADC药物在血液中循环时，鉴于血液循环压力可能发生载药脱落，比如在肺进行血气交换时；②药物的转归，ADC药物杀死肿瘤细胞后，可能游离至外周血。T-DM1包括恶心、呕吐、腹泻的胃肠道不良反应发生率相对较低。至于T-DXd，鉴于临床上应用伊立替康会引发腹泻，因而其衍生物DXd在偶联曲妥珠单抗后，容易发生胃肠道不良反应很好理解。这也提示ADC药物胃肠道不良反应谱的差异可能与载药本身的毒性有关。

对于三个ADC药物发生呕吐程度的排序，NCCN CINV指南已作出最好的诠释，完全同意T-DM1为低致吐性，T-DXd为中致吐性，SG为高致吐性。因此在临床应用过程中，应按指南要求进行预处理。

血液学不良反应及处理

樊英教授前情提要：血小板减少是ADC药物较为突出的血液学毒性，尤其是T-DM1。T-DM1引起的血小板减少可能和其抗体Fc片段与巨核细胞表面Fc受体有关。T-DXd与SG的载药虽同属于拓扑异构酶I抑制剂，但SG载药SN38的骨髓抑制副作用更为突出，这两个ADC药物的血液学毒性主要表现在中性粒细胞减少，并且FDA对SG相关的中性粒细胞减少给予黑框警告。但发热性中性粒细胞减少的发生率相对较低，ASCENT研究SG组的发生率为7%，而DB03研究中T-DXd组为0.8%。另外，SN38在肝脏中经过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）代谢，受到基因多态性的影响，对于 UGT1A1*28等位基因纯合子的患者，UGT1A1活性降低，会增加接受SG治疗患者的中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少和贫血的风险。DXd在肝脏中主要由CYP3A4代谢，并不通过UGT1A1，因而无相关风险。您认为，在临床研究或实践中，3个ADC药物的血液学毒性是否有明显差异？是否有比较难处理的情况出现？临床中如何管理ADC药物引起的中性粒细胞下降？什么情况下会考虑粒细胞集落刺激因子（G-CSF）？

图6. ADC药物血液学不良反应的处理——血小板减少

殷咏梅教授：三种ADC药物的血液学毒性确实存在明显差异，临床实践中对于应用T-DM1所致血小板下降的情况有着深刻的认识和了解，一旦发生血小板降低，患者恢复时间较长，影响后续治疗。临床上，T-DM1引起的血小板减少可行重组人血小板生成素（TPO）、白介素11等常规治疗；如果患者经过TPO、白介素11处理后不能上升，且反复输注血小板仍不能逆转，血小板减低导致皮肤黏膜有出血点，可考虑使用海曲泊帕、艾曲泊帕等治疗药物。

T-DXd和SG的血液学不良反应主要为中性粒细胞减少，个人临床经验认为只要做好预防，后续行G-CSF治疗，一般情况下不良反应可控。事实上，临床上对于血小板下降的处理更为棘手。

图7. ADC药物血液学不良反应的处理——中性粒细胞减少

胡夕春教授：目前三个ADC药物引起的血液学毒性尚无任何初级预防的临床证据，发生血小板减少后，可在后续治疗中进行次级预防，需要明确这个概念。如殷教授所说，T-DM1血小板减少还是有一定麻烦，不过对于绝大多数患者是可纠正的。刚才樊教授提了一个机制，血小板早期的巨核细胞系上面有Fc受体，通过与T-DM1抗体的Fc段作用引起的巨核细胞系的整个生成出问题。中国患者应用T-DM1的血小板下降问题较西方人群严重，这可能与国内外针对血小板下降的治疗药物不同所致，国内临床常用TPO治疗血小板下降，但国外主要是白介素-11和海曲泊帕这一类的药物，是否真的有影响，值得进一步探究。总的来说，对于血小板减少我们也没有必要过于担心，万一血小板太低了，输注血小板还能解决问题，绝大多数还是能够恢复的。尽管我们也真的碰到过有个别病人出现长期的血小板下降。

乳腺癌ADC药物需特别关注的不良反应

及管理策略

需特别关注的不良反应

樊英教授前情提要：除血液学毒性以外，ADC药物的心脏毒性、肝脏毒性也有所报道，FDA还对T-DM1的心脏毒性和肝脏毒性给予黑框警告。此外，不得不提的是间质性肺病（ILD），DESTINY-Breast系列从01到04研究均有ILD的报道，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）也发表了相关管理策略，并特别强调监测的重要性，在2级以上需要停止T-DXd治疗并相应给予激素治疗，而国内包括胡夕春教授等专家也发表了相关的专家共识和指南。这些特别关注的不良反应尽管发生率较低，但发生后有造成严重后果的风险。请教两位专家，接受ADC药物治疗的患者中，您是否观察到过相关的肝毒性、心脏毒性和ILD病例？临床实践中是否对接受ADC药物治疗的患者常规监测LVEF？对于T-DXd治疗时出现ILD的患者，何种情况下可恢复T-DXd的治疗？

图8. 需关注的不良反应——心脏毒性（LVEF降低）

殷咏梅教授：从临床数据可见，T-DXd治疗相关ILD的总体发生率较低，例如大型III期临床研究DESTINY-Breast03中，所有级别的发生率共计约10%，未发生4-5级严重ILD[3]，我们目前还没有遇到过应用T-DXd时发生ILD的病例。常规而言，HER2阳性乳腺癌患者，尤其是晚期患者，无论行T-DXd抑或其他ADC药物治疗，两个周期行影像学评估，这会帮助我们更早地发现在症状出现前的影像学改变，以便后续更加严密地观察相关不良反应。总体上感觉T-DM1对于射血分数的影响或者心脏方面的毒物还是比较小的，可每三个月进行二维超声心动图监测。而肝脏毒性方面，三个ADC药物的发生比例总体较低，临床可依情况对症处理。

图9. 需关注的不良反应——肝脏毒性

胡夕春教授：ADC药物绝大多数经肝脏代谢，因此都伴有不同程度的肝脏毒性。但因为每次用药前都需检查肝脏功能，所以肝毒性并不会很大程度上对患者造成影响。对于心脏毒性的检测，临床一般要求每次进行心电图检查，每三个月进行一次心脏彩超。

关于ILD的发生，影像学上呈现纹理增粗、少许斑片状阴影，即可揭示早期ILD的发生。对于这一现象，部分影像学专家可能也会忽略，因此临床上不仅要培训临床医师，也要培训放射诊断科医师，以期早期识别ILD。目前，全球ILD发生率的报道可能存在偏低倾向，中国也同样如此。对于接受T-DXd治疗发生1级ILD的患者，在暂停T-DXd治疗超过28天后仍未缓解，建议停止T-DXd治疗。而其他药物引起的ILD，如依维莫司、吉西他滨、博来霉素、阿贝西利等可能不需要停药处理，不同药物的治疗机理不同，处理方式及预后也有所不同，不同药物导致的ILD是不一样的。最为重要的是对于症状的识别，如干咳、发热及活动后气喘，这些症状一旦发生则需要重视。一旦患者出现ILD症状，即为2级ILD，而患者这时候可能不在我们肿瘤医生这里，可能在呼吸科、急诊科或者ICU，疫情之下还需进行新冠肺炎排查，这可能耽误治疗的黄金时间，因此培训医师的早期诊断意识尤为重要。

图10. 需关注的不良反应——ILD/肺炎

乏力

樊英教授前情提要：综上可见，无论从EMILIA研究[5]、DESTINY-Breast03研究[3]，还是ASCENT研究[6]数据可见，ADC药物的临床应用较为安全，可显著改善患者报告的结局（PRO），提高患者生活质量。

最后，在这里向想请教两位专家，肿瘤患者常见乏力症状，临床上对于乏力的处理有所困惑，对于患者出现的乏力情况应如何应对？

殷咏梅教授：乏力是患者行化疗或ADC药物后的常见症状，其原因可能为应用治疗药物后引起的血细胞下降，尤其是血色素下降引发的贫血导致，也可能由其他机制诱发。若患者出现血色素偏低，给予提升血红蛋白的治疗药；若患者血色素正常但仍感乏力，目前没有特别的针对性治疗药物，可考虑中医中药予以改善。

胡夕春教授：根据NCCN指南，贫血是乏力的最主要因素之一，尤其是乳腺癌患者经长期治疗后，乏力一直存在。其改善方式除以上殷院长所述之外，还可进行适度运动、少量多餐、多喝水等。

图11. ADC药物整体安全性良好，不良反应可管理，可改善患者报告结局，提高生活质量

会议最后，樊英教授总结道，随着ADC药物的增多，以及T-DXd等在中国上市的临近，如何管理好不良反应将成为临床医生可能的必修课；通过不良反应的管理，助力ADC药物效益最大化，或将成为未来临床工作的主要目标之一。殷咏梅教授指出，新一代ADC药物克服了传统化疗和单克隆抗体的缺点，在高效精准制导杀伤肿瘤同时，也要重视对其不良反应的处理；相信随着T-DXd等ADC药物在国内上市步伐的加快，我国肿瘤患者应用这些药物的临床数据也将愈来愈多，从而使得临床对其副反应的处理也会更加得心应手。胡夕春教授表示，ADC药物时代已经到来，T-DXd的出现将为HER2低表达及HER2阳性乳腺癌患者的生存带来巨大变革，其获益人群将覆盖近70%的乳腺癌患者，不良反应的管理非常重要；当前应遵循指南、依照说明书推荐进行应用，并不断积累用药经验，以确保患者的用药安全，从而改善预后，提高生活质量。

参考文献：

[1]Ehrlich, P. in The Collected Papers of Paul Ehrlich 596-618 (Pergamon, 1956).

[2]Strebhardt, K. & Ullrich, A. Paul Ehrlich’s magic bullet concept: 100 years of progress. Nat. Rev. Cancer 8,473–480 (2008).

[3]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (Pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Results of the randomized phase III DESTINYBreast03 study.2021 ESMO.LBA1.

[4]Modi S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs treatment of physician’s choice in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer: Results of DESTINY-Breast04, a randomized, phase 3 study.2022ASCO. Abstract #: LBA3.

[5]Véronique Diéras, et al. Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 May 16.

[6]Bardia A,et al. Sacituzumab Govitecan in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med.2021 Apr 22;384(16):1529-1541.

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