衰老的跨维度表观遗传全景图

• 衰老受到表观遗传调控

衰老是缓慢发生的自然过程，也是多种慢性疾病的根源。随着人口老龄化的不断加剧，衰老为全球的公共健康带来了日益严重的挑战。为了设计有效策略以减缓衰老的进程，亟需深入地理解导致衰老的细胞与分子机制。过去几十年的研究表明，衰老具有一系列标志特征，其中之一是细胞表观遗传的改变。人们发现，衰老会导致异染色质的丢失、改变激活性和抑制性组蛋白修饰的平衡，并减少DNA甲基化。然而，作为表观遗传中重要的一部分，基因组的空间三维结构在衰老的过程中的调控规律和重塑机制还尚未明确。

此外，细胞核整体结构的紊乱也是衰老的主要特征之一。与核纤层网相互作用的蛋白常常在衰老的过程中逐步下调表达。例如携带核纤层蛋白编码基因突变的患者会发生加速衰老的症状，出现Hutchinson-Gilford早衰综合征。由于核纤层网为染色质提供了支撑框架和锚定位点，先前的研究表明，核纤层的缺陷会导致染色质物理结构发生巨大变化。然而，在衰老过程中，染色质三维结构的改变是如何层层传递，从数百Mb尺度的核纤层关联域（LAD）到Mb尺度的拓扑相关域（TAD），再到几十至几百Kb的染色质环以及几Kb的核小体修饰，最终决定细胞的衰老相关表型和基因特征的，仍然是领域里亟待阐明的重要问题。

• 衰老过程的表观遗传全景图

研究人员系统地描绘了人间充质祖细胞衰老过程中染色体区域、基因组三维结构和染色质状态的表观遗传全景图，在不同层级结构的水平上解析了表观基因组重塑的规律，并揭示了表观基因组变化在各个层级结构间的相互关联。研究人员发现，染色质结构边界的磨损与腐蚀是衰老过程中三维基因组变化的主要特征，包括染色质“刚性”的丢失和松弛性增加、“区室化”特征的减弱与相互转换，全基因组表观信号的趋同性变化和“极性”的降低，以及表观基因组“熵”和混乱度的增加等现象。

年轻（中心）和衰老（灰色框）细胞的空间基因组结构示意图。衰老在表观遗传的多个三维层级结构上都表现出染色质结构边界的磨损与腐蚀，体现为染色质抑制性（以蓝色显示）和活跃性（以红色显示）特征的减弱以及表观遗传标志物的趋同性变化。

在大尺度的染色质三维结构上，衰老会促使部分原有的核纤层关联域从核纤层上解离，同时将其他区域锚定至核纤层形成新的链接，从而导致核纤层关联域与非关联域的相互转换。这种染色质的核周定位变化与染色质区室化的异常高度相关。核纤层关联域内抑制性区室（B区室）的异染色质状态出现松动，一部分抑制性区室会随着核纤层关联域向非关联域的转换而改变成活跃性区室（A区室）。

在染色质组织层面，尽管 A/B 区室在细胞衰老过程中大体保持一致，然而高达约 20% 的基因组区域会发生子区室的转换。这些子区室的转换大多不会引起A/B区室的变化，但是其活跃或抑制的特征会变得弱化。这些转换通常发生在弱常染色质和异染色质之间，或者位于A/B区室的边界，说明这些区域的染色质状态在衰老的过程中具有不稳定性。

在染色质相互作用的层面上，研究人员观察到在衰老的过程中染色质的拓扑相关域结构总体上是稳定的。在年轻的细胞中，位于活跃区室的染色质环通常比位于抑制区室的染色质环具有更多的相互作用对。然而，这种差异在衰老的细胞中却逐渐消失。在衰老细胞中相互作用强度降低的染色质环通常处于活跃性染色质状态，而相互作用强度增加的染色质环则更多地处于抑制性染色质状态。这些跨层级的研究一致显示，整体上异染色质和常染色质之间特征差异的减少是细胞衰老的一个显著标志。

研究人员还探索了基因组高阶空间结构状态转换时所对应的染色质状态转换的情况。在核纤层关联域内，异染色质会发生DNA去甲基化和抑制性组蛋白标记的丢失，从而导致染色质从强抑制状态转为弱抑制状态，或者从弱抑制状态转为静息态。相应地，在抑制基因组区域中一些基因和重复元件会发生转录泄漏表达。在非核纤层关联域内，总体上染色质可及性和组蛋白激活修饰均有所降低，这与染色质从强活跃状态到弱活跃状态，以及从弱活跃状态到静息态的转换相一致。同时，在衰老细胞中表达下调的基因也主要位于常染色质状态。此外，在核纤层关联域与非关联域边界的兼性异染色质区域，核纤层关联域状态改变与染色质状态改变协同发生的情况下，染色质通常或转为静息态，或转化为与兼性异染色质差异较小的构成性异染色质状态。

在基因表达层面上，研究人员发现生理性衰老、遗传性早衰症和环境诱导的衰老都会重新激活妊娠特异性β-1糖蛋白（PSG）基因家族的表达。有趣的是，PSG家族的全部11个成员位于同一个拓扑结构域内，因此在衰老导致的表观基因组重塑过程中是被协同调控的。进一步，在年轻细胞中异位表达该家族成员PSG4，可以诱导产生一系列衰老相关表型，揭示了 PSG家族是细胞衰老的一个驱动基因，并可作为新型的衰老标志物。

• 总结与展望

总而言之，研究构建了迄今为止最全面、最详尽的衰老多层级表观遗传全景图，阐明了生理性衰老和遗传性早衰症的一些共通性与独特特征，发现了衰老的新型生物标志物，并揭示了细胞衰老中表观遗传重塑的新机制。可以预见，未来对衰老表观遗传的研究将进一步向染色质三维结构与功能之间的关系进行拓展。尤其是随着表观遗传编辑技术的快速发展，人们可以对表观基因组进行特定地扰动，从而区分染色质三维结构状态与细胞功能之间的因果关系。人们也应该广泛探索在更多不同的细胞类型和病理生理状态下衰老所引起的表观遗传变化，从而发现条件特异性的衰老调控机制。更进一步，系统地比较衰老和细胞部分重编程时表观遗传的变化动态，将有助于人们发现逆转衰老进程的关键检查点，为设计衰老相关疾病的潜在干预策略提供依据。

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https://doi.org/10.1093/lifemedi/lnac016

作者简介

赵东昕

中国科学院上海药物研究所

赵东昕博士，中国科学院上海药物研究所研究员，课题组长，博士生导师，国家级青年人才，中科院人才计划入选者。课题组致力于开发功能基因组学新技术，兼顾高通量的实验手段和深入的表型与机制分析，用于系统性、多维度的探索癌症发生发展过程中基因间的相互协同作用与细胞恶性转化的分子机制。迄今已在Nature Methods，Molecular Cell，Cell Research等杂志发表文章十余篇，申请国内外专利4项。

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