一文盘点 | 2022 ASCO：晚期 NSCLC领域EGFR TKI耐药策略进展

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会涵盖了各瘤种大型临床研究、开创性研究、创新研究等重磅研究结果。日前，2022 ASCO 年会已圆满落幕，但仍有多项研究结果值得进一步学习和探讨。

EGFR-TKI是EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗选择，延迟EGFR-TKI耐药或EGFR-TKI获得性耐药后的治疗选择仍是临床医生面临的挑战。本文总结了今年ASCO大会上，关于EGFR-TKI耐药相关的部分研究进展，供读者参考！

Amivantamab+lazertinib强强联合：既往EGFR-TKI耐药和含铂化疗耐药进展患者的新选择

背景

Amivantamab是一种靶向c-MET/HGFR、EGFR的双特异性抗体，lazertinib是一种高选择性、具有血脑屏障穿透力的第三代EGFR TKI。既往研究显示，Amivantamab+lazertinib在奥希替尼进展后的45例患者中的总缓解率（ORR）为36%，中位缓解持续时间（DOR）为9.6个月。今年ASCO大会上，研究者公布了该联合疗法在奥希替尼、含铂化疗所有标准治疗后进展（队列A）EGFR突变NSCLC患者中的疗效。

方法

队列A评估了联合疗法在EGFR 19外显子缺失或L858R突变NSCLC（一线二线奥希替尼序贯含铂化疗，可靶向人群，n=106例）和经多线治疗患者（奥希替尼和含铂化疗±其他疗法，不论治疗线数和顺序，经多线治疗人群，n=56）的疗效。入组患者接受amivantamab（1050mg，IV，体重≥80kg，1400mg）联合lazertinib（240mg，口服），主要终点为ORR。

研究设计

结果

截至2022年3月15日，队列A共纳入了162例患者，中位年龄62岁，65%为女性，61%为亚裔，中位既往治疗线数为3（2-14）。在可靶向人群和经多线治疗人群中，中位最后一次奥希替尼治疗与首次联合治疗给药间隔分别为6.3个月和2.0个月。在162例患者中， BICR评估的ORR为33%，其中1例完全缓解（CR）和32例部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为57%。中位随访时间为10个月，中位DOR为9.6个月，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月，中位总生存期（OS）为14.8个月。

疗效分析

既往治疗组中，奥希替尼序贯含铂化疗组、第一代/第二代EGFR TKI序贯奥希替尼序贯含铂化疗、经多线治疗（不论治疗顺序）患者的ORR（由BICR）分别为21%、36%、39%，研究者评估的ORR分别为29%、30%和29%。

既往治疗组疗效分析

数据截止时，在54例缓解者中，30例患者仍接受治疗，27例缓解持续时间≥6个月，中位至缓解时间为6.4周。

联合治疗可产生持续疾病控制

探索性CNS分析

常见不良事件为1-2级，安全性事件与既往研究结果一直，未发现新的安全性事件。

结论

研究表明，在既往标准治疗和含铂化疗进展的未经选择人群中，amivantamab联合lazertinib显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。

Teliso-V联合奥希替尼治疗奥希替尼治疗进展、c-Met过表达NSCLC，ORR可达到58%

背景

奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，是晚期/转移性EGFR突变NSCLC患者的一线标准治疗选择之一。但患者在初始缓解后还是会发生疾病进展，已有研究证明c-Met蛋白过表达可能与获得性耐药相关。目前，二线和三线治疗选择局限于化疗方案，疗效有限且毒性显著。

Teliso-V（ABBV-399）是一种c-Met抗体药物偶联物，可将细胞毒性药物甲基澳瑞他汀E（MMAE）递送至c-Met过表达的肿瘤细胞。1/1b期研究显示，Teliso-V单药或联合厄洛替尼具有可接受的安全性和良好的抗肿瘤活性。基于此，研究者进一步分析了Teliso-V联合奥希替尼的有效性和安全性。

方法

研究纳入标准：年龄18及以上；奥希替尼治疗进展；经中心免疫组织化学证实的转移性、EGFR突变、c-MET过表达的NSCLC患者。入组患者接受了Teliso-V（IV Q2W）+奥希替尼（口服 80mg QD）。Teliso-V初步被评估以1.6mg/kg给药，安全性评估后剂量提升至1.9mg/kg。研究扩展阶段，接受过2线及以下全身治疗的患者接受了1.9mg/kg的Teliso-V。整个研究过程评估药代动力学（PK）特征。患者接受研究药物治疗直至出现疾病进展、不可接受的毒性或至多24个月。

研究设计

结果

截至2021年12月20日，25例患者接受了Teliso-V（1.6mg/kg，n=7；1.9mg/kg，n=18）联合奥希替尼治疗，中位年龄60.0岁，14例患者（58%）先前接受奥希替尼的时间超过12个月。在安全性引入阶段和评估阶段，包括3级及以上的非血液学和4级血液学治疗相关不良事件（TRAE）在内，无剂量限制性毒性事件发生。22/25例患者（88%）出现了可能与Teliso-V治疗有关的各级别AE：最常见的包括周围感觉性神经病变（36%）、恶心（20%）和周围性水肿（20%），3级及以上AE为贫血（12%）和周围运动性神经病变（8%）。无5级TRAE出现。

安全性分析

Teliso-V联合奥希替尼的药代动力学与单药Teliso-V相似。在19例患者中观察到缓解，总体ORR为58%，1.9mg/kg剂量组ORR为67%。

疗效分析

结论

研究表明，Teliso-V联合奥希替尼在奥希替尼治疗进展、c-Met过表达NSCLC患者中，显示出良好的耐受性和较好的疗效，总体ORR可达到58%。

双EGFR抗体治疗EGFR突变NSCLC患者疗效如何？

背景

奥希替尼是EGFR突变NSCLC患者的一线治疗选择，也是TKI耐药后T790M阳性NSCLC的治疗选择，但仍会出现获得性耐药。而且奥希替尼在T790M阴性、C797X阳性和EGFR 20外显子插入突变NSCLC患者中的临床疗效并不显著。基于此，研究者开展了一项研究，旨在探索奥希替尼+EGFR单克隆抗体Necitumumab在特定EGFR-TKI耐药NSCLC患者中的疗效。

方法

研究纳入的患者接受了2期临床研究推荐剂量（RP2D）的联合方案：奥希替尼（80mg，每日）+Necitumumab（800mg，每个治疗周期的第1天和第8天，1周期21天）。入组患者被纳入5个扩展队列，每个扩展队列有18例患者，具体为：队列A，T790M阴性且第一/二代EGFR-TKI作为最后治疗且疾病进展（PD)的患者；队列B，T790M阴性且奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI治疗进展的患者；队列C，T790M阳性且奥希替尼或其他第三代EGFR-TKI治疗进展的患者；队列D，EGFR20外显子插入突变且含铂化疗后进展，既往未接受过第三代EGFR-TKI或20外显子插入突变TKI；队列E，一线奥希替尼治疗进展的EGFR突变NSCLC。每队列18例患者，主要疗效终点为每个研究队列中有3例或以上患者对治疗有反应。

试验流程图

结果

研究共纳入101例患者，其中100例患者疗效可评估，队列A-E分别有18例患者，剂量递增队列10例患者。38%患者发生3级药物相关不良事件，主要为皮疹(21%)。所有患者的ORR为19%(95%CI 12-28%)，各组之间存在差异，队列A-E中达到PR的患者，分别为4例、0例、2例、4例、3例，具体疗效结果如下表。

疗效分析及PFS结果

在队列A-C中，69%患者的循环肿瘤DNA(ctDNA)中可检测到EGFR激活突变，治疗后突变等位基因频率下降80%，ctDNA下降33%。

NGS分析提示，奥希替尼耐药机制可能包括C797S、BRAF、KRAS突变、KRAS扩增和MET扩增。

虽然在EGFR突变（例如T790M/C797S突变）患者中观察到治疗反应，但是在经奥希替尼治疗进展队列中都未观察到治疗反应。

治疗前等位基因突变分析和C1-C2等位基因变化

结论

研究显示，RP2D剂量的奥希替尼+necitumumab可行且可耐受。大多数患者在基线时可检测到EGFR ctDNA，治疗后等位基因突变频率降低。奥希替尼+necitumumab在特定EGFR-TKI人群中有活性，A\D\E队列达到预设的终点，但双EGFR抗体很难在奥希替尼旁路耐药机制患者中产生临床获益。

中国之声：pelcitoclax联合奥希替尼治疗EGFR突变NSCLC汇中的最新结果

背景

Pelcitoclax（APG-1252）是一种BCL-2/BCL-xL抑制剂，临床前研究显示，pelcitoclax可增强奥希替尼的抗肿瘤活性。2021年WCLC大会上公布的结果显示，pelcitoclax（2期临床研究推荐剂量[RP2D]）联合奥希替尼方案安全可行，而且在既往奥希替尼或其他三代EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者中，观察到初步疗效。今年ASCO大会上，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队公布了队列2的研究结果。

方法

该研究中RP2D具体给药方案为：pelcitoclax每周160mg+奥希替尼80mg QD。入组患者在接受RP2D剂量后，被纳入3个扩展队列，每队列20例患者：队列1(EC-1)纳入对第三代EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，队列2(EC-2)纳入既往未接受过奥希替尼、EGFR敏感突变或T790M突变阳性患者，队列3(EC-3)纳入既往未接受奥希替尼、EGFR 20外显子插入突变患者。

研究设计

结果

数据截止于2022年1月6日，研究共纳入61例患者，中位年龄56岁，69%为女性。其中，剂量递增队列有13例患者，EC-1队列有20例，EC-2有20例，EC-3有8例。在EC-2队列中，16例患者先前未接受过EGFR-TKI治疗，另外4例为T790M阳性且先前接受过TKI治疗。在EC-2队列中，所有患者发生了与治疗相关的不良事件(TRAE)，≥3级的TRAE有4例患者(20%)。常见的TRAE包括天冬氨酸氨基转移酶(90%)和丙氨酸氨基转移酶(85%)水平升高、血小板减少(40%)、腹泻(40%)和脂肪酶升高(35%)。

在20例疗效可评估的患者中，17例（85%）达到PR，ORR为85%。

表 EC-2队列疗效分析及PFS

从接受治疗起至有反应的中位时间为1.4（1.2-7.0）个月，中位DOR未达到。首次反应后的9个月DOR率为71.4%(95%CI 25.8-92.0)。在EC-2队列中，7例患者在基线时有脑转移；其中，2例达到颅内CR和3例达到颅内PR。

结论

研究显示，pelcitoclax联合奥希替尼在EGFR突变NSCLC患者中耐受性良好，且在未接受过EGFR-TKI治疗的患者中显示出相当不错的疗效，ORR达到85%。但仍需要进一步的随机对照临床试验以进一步确认pelcitoclax联合奥希替尼在NSCLC患者中的疗效。

NEJ043研究：ABCP在既往经治EGFR敏感突变疗效如何？

背景

既往研究显示，EGFR突变NSCLC患者接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的临床结局不佳。而IMpower150研究最新亚组分析显示，ABCP方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇）在EGFR突变NSCLC患者中有效。今年ASCO大会上，研究者公布了NEJ043研究更新结果：ABCP方案在经治EGFR突变NSCLC患者中的疗效和安全性。

方法

NEJ043研究为单臂、多中心、2期临床试验，纳入了既往接受过EGFR-TKI治疗、EGFR敏感突变、非鳞状NSCLC患者。患者每3周接受阿替利珠单抗单抗（1200mg）、贝伐珠单抗（15mg/kg）、卡铂（曲线下面积6mg/mL/min）和紫杉醇（175mg/m2）治疗，至多4个周期，序贯阿替利珠单抗+贝伐珠单抗维持治疗，直至无临床获益。主要终点是通过外部评审（ER）评估的PFS。关键次要终点为OS、ORR、DOR、安全性以及紫杉醇的相对剂量强度。

研究设计

结果

研究纳入60例患者，中位年龄68岁（40-74岁），67%为女性，55%为19外显子缺失突变，40%为L858R突变（T790M）。

患者基线特征

数据截止于2021年11月30日，意向治疗人群（ITT）的中位随访时间为12.8个月。中位诱导和维持治疗周期数分别为4和9。中位PFS为7.4个月（95%CI，5.7-8.2），中位OS为18.9个月（95%CI，13-未达到）。

PFS结果和OS结果

确认的ORR为56%（95%CI，43-69），DCR为92%，中位DOR为7.1个月（95%CI，4.9-9.8）。

自基线起靶病灶最佳改变瀑布图

T790M突变患者的PFS和ORR对ABCP联合方案反应较好（PFS 8.1 vs 6.8个月，ORR 71% vs 50%）。紫杉醇相对剂量强度为84%。92%的患者出现了≥3级不良事件，最常见的≥3级不良事件是中性粒细胞减少症(63%)。1例患者（2%）出现了间质性肺病。12%患者因不良事件终止治疗。

结论

研究表明，ABCP的中位PFS为7.4个月，ORR为56%，耐受性良好，NEJ043研究未能达到PFS主要终点，但观察到较好的ORR和OS。该研究团队将继续研究PFS和OS曲线尾部平台期现象，以进一步总结临床疗效。

中国之声：EGFR-TKI联合放疗可延迟EGFR-TKI耐药

背景

EGFR-TKI在晚期NSCLC患者中有显著的疗效。但是接受EGFR-TKI治疗患者的中位PFS为8-18个月。获得性耐药极大地限制了患者的生存获益。因此，研究者们致力于探索低毒性、耐受性良好且有效的药物和治疗方法，希望能够在患者对EGFR-TKI耐药之前发挥作用。今年ASCO大会上，华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元教授、张莉教授团队公布了一项研究，结果发现靶向疗法联合放疗在晚期NSCLC患者中显示出较好的疗效。

方法

该研究（NCT03595644）为前瞻性、多中心、随机对照、Ⅱ期临床试验，研究纳入接受过一线EGFR-TKI治疗、疾病稳定或部分缓解、EGFR敏感突变（Ex19DEL或L858R突变）的Ⅳ期NSCLC患者。所有患者均来自4家中国医院，分为两组：立体定向放射治疗（SBRT）联合EGFR-TKI组为实验组（SBRT联合组），单纯EGFR-TKI组为对照组（TKI组）。主要终点为PFS，次要终点为OS和安全性。为了进一步证实观察到的患者的临床结果，在裸鼠中进行了异种移植实验。为明确具体机制，研究者进行了转录组测序分析。

结果

2015年3月至2018年3月，研究共纳入了61例符合标准的患者，随机分为TKI组和SBRT联合组。

患者基线特征

T790M突变患者为30例（49.1%），两组T790M突变率无差异。TKI组和SBRT联合组的中位PFS分别为9.0和17.6个月（p=0.016）。同时，中位OS分别为23.2个月和33.6个月（P=0.026）。对于不同的放疗部位，原发肿瘤、转移瘤、原发肿瘤+转移瘤的中位PFS分别为27.3个月、10.6个月和17.6个月，中位OS分别为49.1个月、24.8个月和28.8个月

PFS和OS结果

在异种移植实验中，早期放疗组的肿瘤缩小以及耐药时间的数据，均明显优于其他组。转录组测序分析发现，c-Fos的表达是导致这一现象的关键原因。

结论

研究提示，SBRT联合EGFR-TKI药物显著延缓了EGFR-TKI获得性耐药的发生，延长了患者的PFS和OS。仅原发部位进行放疗可能优于转移部位放疗。治疗相关不良事件大多安全且可控。此外，转录组测序分析提示，c-Fos表达可能在吉非替尼耐药和促进NSCLC细胞增殖过程中发挥关键作用。

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参考文献：

1 Abstract 9006. Oral Abstract Session. Amivantamab and lazertinib in patients with EGFR-mutant non–small cell lung (NSCLC) after progression on osimertinib and platinum-based chemotherapy: Updated results from CHRYSALIS-2. 2022 ASCO.

2. Abstract 9014. Poster Discussion Session. Osimertinib plus Necitumumab in EGFR-mutant NSCLC: Final results from an ETCTN California Cancer Consortium phase I study. 2022ASCO.

3. Abstract 9116. poster session. Updated study results of pelcitoclax (APG-1252) in combination with osimertinib in patients (pts) with EGFR-mutant non–small cell lung cancer (NSCLC). 2022ASCO.

4. Abstract 9110. Poster Session. NEJ043: A phase 2 study of atezolizumab (atezo) plus bevacizumab (bev) plus carboplatin (carbo) plus paclitaxel (pac; ABCP) for previously treated patients with NSCLC harboring EGFR mutations (EGFRm).2022 ASCO.

5. Abstract 9114. Poster Session. Improved survival from early combined radiotherapy: A phase II clinical study and underlying mechanisms of delaying EGFR-TKI acquired resistance in patients with advanced lung cancer. 2022 ASCO.