罗金才课题组发现脑膜淋巴管介导放射治疗抗脑肿瘤免疫效应

点评 | 祁海（清华大学）

脑肿瘤是一类恶性程度极高的肿瘤，迄今为止缺乏有效治疗手段。近些年来，免疫治疗使得越来越多的肿瘤患者生存时间得以延长、甚至治愈。然而，并非所有类型的肿瘤都对免疫治疗敏感，脑肿瘤就是其中之一【1】。目前，放射治疗和化学疗法等传统疗法依然是临床治疗脑肿瘤最主要的手段。

2015年，弗吉尼亚大学医学院Jonathan Kipnis教授（现加盟华盛顿大学医学院）团队发现脑膜存在淋巴管，打开了一扇了解中枢神经系统免疫调控及相关疾病机制的窗口【2】。2020年，HHMI研究员、美国科学院院士暨耶鲁大学医学院Iwasaki Akiko教授和北京大学未来技术学院罗金才教授团队几乎在同时报道，脑膜淋巴管引流能够对小鼠脑肿瘤进行免疫监控，在脑部表达血管内皮生长因子C (VEGF-C)可以显著增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果【3,4】，延长小鼠的生存期。由于这些研究成果为脑肿瘤患者的临床治疗带来曙光，引起领域的广泛关注。

在此基础上，罗金才团队进一步研究发现，脑膜淋巴管-颈部淋巴结系统介导放疗诱导的抗肿瘤免疫反应，提示可以成为提升放疗效应的新靶点。该研究工作在2022年3月17日在线发表在Cell Research上，题为Meningeal lymphatics regulate radiotherapy efficacy through modulating anti-tumor immunity，并入选为2022年Cell Research第六期的封面论文。

在该项研究中，罗金才团队利用小鼠脑胶质瘤和肺癌脑转移瘤模型证明放疗所诱导小鼠的抗肿瘤免疫至少部分依赖于脑膜淋巴管-颈部淋巴结网络。脑膜淋巴管破坏或颈部淋巴结摘除均会减弱放疗的治疗效果，并伴随肿瘤浸润的CD8+ T淋巴细胞的增殖减少。有趣的是，过表达VEGF-C 可以促进树突状细胞（DC）向颈部淋巴结迁移，诱导淋巴结和肿瘤浸润CD8+ T淋巴细胞的增殖，进而增强放疗的抗肿瘤效果。

此外，研究人员还通过脑内递送VEGF-C-mRNA的方式增强脑膜淋巴管功能，与放疗结合有效提升浸润肿瘤功能性CD8+ T淋巴细胞的数量和T细胞克隆型的复杂程度。近年来，免疫治疗联合放疗的策略在脑肿瘤治疗中展现出一定潜力，该研究不仅证明了脑膜淋巴管在放疗诱导的抗肿瘤免疫方面的关键作用，还展现了VEGF-C-mRNA联合放疗治疗脑肿瘤的潜力。

本研究的第一作者为北京大学未来技术学院的周长萍博士后，马璐博士，以及许翰博士研究生，通讯作者为北京大学未来技术学院罗金才教授。

专家点评

祁海（清华大学医学院教授，国家“杰青”，HHMI国际学者）

中枢神经系统曾被认为是免疫豁免器官。然而，越来越多证据表明，阿尔茨海默氏症、帕金森病到多发性硬化症等众多神经系统疾病都有免疫因素参与。近几年更有研究直接证明，大脑组织通过脑膜淋巴管与外周免疫系统相连。多年来，罗金才教授课题组聚焦脑膜淋巴管在抗脑肿瘤免疫中作用及机制研究，取得了多项研究成果。2020年，他们与耶鲁大学的Iwasaki Akiko教授团队同时发现：脑膜淋巴管可以通过促进免疫细胞的迁移增加抗肿瘤免疫反应，提升PD-1和CTLA-4联合治疗的效果。他们还发现，血管内皮生长因子（VEGF-C）可以诱导脑膜淋巴管重塑，促进树突状细胞（DC）引流至颈部淋巴结，从而发挥抗肿瘤作用。

在近期发表于Cell Research的文章中，罗金才团队聚焦脑肿瘤治疗的一线疗法，放射治疗，报道了脑膜淋巴管在放疗抗肿瘤中发挥的积极作用。与一般认为的放疗诱导DNA损伤和氧化应激从而杀伤肿瘤不同，该项研究表明放疗作用显著依赖脑膜淋巴管所调控的免疫反应。作者使用了脑膜淋巴管破环模型、颈部淋巴结摘除模型、以及VEGF-C过表达模型，从正反两方面验证脑膜淋巴管-颈部淋巴结系统对放射治疗的积极作用。值得注意的是，研究人员把VEGF-C mRNA递送至脑脊液中，同样能够增强放疗的抗肿瘤免疫疗效。

由于脑肿瘤的特殊性，其免疫细胞浸润数目颇少，通常被认为是难以诱发机体抗肿瘤免疫反应的“冷肿瘤”。罗金才团队的研究表明，脑膜淋巴管是增强抗脑肿瘤免疫，使得脑肿瘤从“冷”变“热”的重要潜在靶点。将增强脑膜淋巴管功能的方法（如VEGFC-mRNA）与常规脑肿瘤治疗方法联用，可能是一个改进脑肿瘤治疗的新策略。

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00639-5

制版人：十一

参考文献

1. Tomaszewski, W., et al., Brain Tumor Microenvironment and Host State: Implications for Immunotherapy.Clin Cancer Res, 2019. 25(14): p. 4202-4210.

2. Louveau, A., et al., Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels.Nature, 2015. 523(7560): p. 337-41.

3. Hu, X., et al., Meningeal lymphatic vessels regulate brain tumor drainage and immunity.Cell Res, 2020. 30(3): p. 229-243.

4. Song, E., et al., VEGF-C-driven lymphatic drainage enables immunosurveillance of brain tumours.Nature, 2020. 577(7792): p. 689-694.

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