外科止血神药氨甲环酸，5年3次登顶NEJM | ACC 2022重磅

氨甲环酸是具有止血作用的抗纤溶药。《新英格兰医学杂志》（NEJM）近5年间发表3篇关于氨甲环酸的论著，探讨其在不同领域的应用。

2017年，NEJM发表ATACAS研究，证明与安慰剂相比，在冠状动脉手术后30分钟静脉给予患者氨甲环酸可降低出血风险，并且术后30日内的死亡或血栓并发症风险并未升高。2021年，NEJM发表TRAAP2研究，证明对于接受宫缩剂预防用药的剖宫产孕妇，氨甲环酸与安慰剂相比可显著降低产后2日内失血≥1000 mL或红细胞输血的发生率。

此次，NEJM同步发表2022年美国心脏病学会（ACC）年会发布的POISE-3研究结果。这是一项比较非心脏手术开始和结束时使用氨甲环酸和安慰剂的国际性、随机、对照试验。结果发现氨甲环酸组的复合出血结局（危及生命的出血、大出血或重要器官出血）发生率显著低于安慰剂组。但在复合心血管结局方面未能证明氨甲环酸的非劣效性。

《NEJM医学前沿》特邀上海嘉会国际医院李俊和朱斌教授及上海复旦大学附属中山医院王吉耀教授解读此项研究。

李俊†*，朱斌‡，王吉耀§¶

†上海嘉会国际医院大外科；‡上海嘉会国际医院麻醉科；§上海复旦大学循证医学中心；¶上海复旦大学附属中山医院

*通讯作者

围术期出血是外科患者一个常见并发症，其发生往往会增加其它并发症甚至死亡的发生率。除了外科方法的改进和手术技巧的提高外，围术期的合理用药也是减少出血的重要方法之一。

作为一种合成的抗纤溶药，氨甲环酸（TXA）竞争性阻抑纤溶酶原在纤维蛋白上吸附，防止其激活，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用。临床上氨甲环酸主要用于纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。在接受剖宫产、骨科手术或心脏外科手术的患者中，临床研究已表明氨甲环酸能够减少围术期出血。氨甲环酸的止血有效性和应用安全性在其它手术患者中尚缺乏有说服力的临床研究。

2022年4月2日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了POISE-3研究结果[1]。这个多中心、随机对照、双盲的前瞻性临床试验为氨甲环酸在接受非心脏手术的患者中减少围术期出血而不增加血栓栓塞等并发症提供了一定的证据。

氨甲环酸位列世界卫生组织的基本药物清单。1962年，氨甲环酸由日本研究人员Shosuke Okamoto和Utako Okamoto首次合成；1973年，氨甲环酸治疗被首次验证在上消化道出血患者中可以减少输血。在另一种抗纤溶药物抑肽酶20年前淡出历史舞台之后，氨甲环酸用于围术期止血日益广泛。在心脏外科和产科使用氨甲环酸已经成为行业共识，特别是随着近些年外科术后加速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）理论研究与临床实践的不断拓展与深化，氨甲环酸的围术期应用正逐渐走进越来越多的指南和共识。

英国国家卫生医疗质量标准署（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）在2016年建议对于接受可能出血超过500 ml外科手术的患者使用氨甲环酸，这可以减少手术相关的输血需求，从而减少与输血相关严重风险并缩短住院时间。2019年发表的《中国骨科手术加速康复围手术期氨甲环酸与抗凝血药应用的专家共识》指出，氨甲环酸可有效减少骨科手术围手术期的失血量并降低输血率，且不增加术后静脉血栓栓塞症（VTE）的发生风险。共识明确推荐了氨甲环酸在关节外科、脊柱外科和创伤骨科的静脉使用和局部使用方法。《中华医学杂志》在2020 年发表的《中国老年患者围手术期麻醉管理指导意见》中指出，氨甲环酸可以部分减少输血，特别适用于骨科、心血管等手术，并给出了推荐剂量。

氨甲环酸在围术期的广泛使用会不会增加血栓栓塞事件发生率？这是一个必须要回答的问题。2021年发表的一项荟萃分析[2]纳入了216项研究共125,550名接受外科手术的患者。对于接受静脉注射氨甲环酸或安慰剂或不治疗，氨甲环酸组和对照组分别有1020例（2.1%）和900例（2.0%）血栓栓塞事件，其风险在两组之间无统计学差异。尽管如此，氨甲环酸在非心脏手术中的应用仅有小样本研究，而且考虑到其对心血管的安全性，这些研究往往入组低危人群。近期一项大型的随机对照试验[3]（5977例消化道出血患者）显示，氨甲环酸的应用与安慰剂相比增加了静脉血栓的危险性（相对危险度[RR]，1.85；95% CI，1.15~2.98）。鉴于上述情况，POISE-3研究者认为有必要进行一项大样本、多中心、前瞻性、随机双盲对照试验。

在本研究中，作者清楚地提出了三个问题：

1）与安慰剂相比，30天内氨甲环酸能否减少非心脏手术中围术期出血和血管事件的危险性？

2）氨甲环酸是否减少危及生命的和重要脏器出血事件的发生？

3）氨甲环酸在主要血管并发症发生方面是否比安慰剂差？

研究团队在2018年6月至2021年7月，对来自22个国家、114家医院的9535名接受非心脏手术的、年龄为45岁及以上的、无严重肾功能损伤的（肌酐清除率≥30 ml/min）出血高危人群进行了这项研究。其中，37.4%患者接受了普外科手术，~27%骨科手术，14.8%血管外科手术，~13%泌尿外科手术。在手术开始和结束时，分别给与患者静脉注射氨甲环酸1 mg（总剂量2 mg）或安慰剂（1:1随机分组）。研究采用部分析因设计，以1:1比例分配到采用预防低血压策略与预防高血压策略。患者、医护人员、数据采集和结果评判人员均不知晓氨甲环酸治疗的分组情况。

主要有效性结局（疗效指标）以30天内危及生命的出血、大出血和重要脏器出血组成的复合终点来判定，而安全性结局以30天内非心脏手术后的心肌损伤、非出血性卒中、外周动脉血栓和有症状的近端静脉血栓栓塞组成的复合终点来判定。

优效性设计的疗效结局（出血组成的复合终点）意向治疗人群分析显示，出血复合终点事件在氨甲环酸组为9.1%（433/4757），在安慰剂组为11.7%（561/4778），其风险比[HR]为0.76 （95% CI，0.67~0.87；绝对差异，2.6%；95% CI，1.4~3.8；双侧优效性P<0.0001）。

非劣效性设计的安全性结局结果显示，其复合终点发生在649名氨甲环酸组患者（14.2%）和639名安慰剂组患者（13.9%）（HR，1.023；95% CI，0.918~1.142；绝对差异，0.3%；95% CI，-1.1~1.7）。作者根据前期数据设定复合心血管终点事件发生风险与安慰剂相比升高不超过12.5%，即HR<1.125（相当于单侧P<0.025）。而试验最终的复合心血管终点HR为1.142，P=0.04，非劣效未达到。

这些数据显示，氨甲环酸的预防性用药减少了非心脏手术患者的出血危险性（包括危及生命的出血、大出血和重要脏器出血），而在安全性方面，统计学上没能够达到对比安慰剂的非劣效性。

POISE-3研究的主要成员来自循证医学的发源地——加拿大McMaster大学，除了研究结果对临床实践有巨大的影响，其教科书式的研究设计和方法学也为读者提供了一个很好的学习机会。我们在此选择其中三个对临床研究特别重要的方面进行解析。

一个特别之处是本研究选择了复合终点为主要结局。复合终点[4]由两个或更多单独终点事件所组成。如果受试者发生了一个以上的终点事件，即发生了复合终点。使用复合终点可提高统计效率，并可减少多次统计检验后的假阳性。然而，我们在应用复合终点时必须清楚地认识到以下两点。

1）复合终点的局限性是如果组成复合终点的各个终点对受试者有不同的重要性，那么对结果的解释就会产生困难。因此，采用复合终点的理想前提是所有结果的组成被视为同等重要，所有要素在综合结果中的权重均相同。

2）复合终点必须在研究方案中预先设定。有些研究者为了追求统计学显著性，在分析过程中将各终点拼凑在一起，这样根据事后（post hoc）复合而生成的研究报告分析是错误的。正确做法应该是在研究开始前，在方案中确定主要有效性结局。例如本研究之前发表的研究方案[5]已经确定了复合终点。在最终研究结果报告中，作者不仅报道了复合终点的结果，还列出了复合终点中各个组分的风险比（见原文表2和表3），图1的森林图显示了在研究前事先计划的亚组分析情况；这一分析得出相同的结论，更增加了该研究结果的可信性。

图1.预设的亚组分析

研究的另一个亮点是作者设计用生存曲线和风险比来显示研究的结局，而不是用30天的终点事件二分变量及相对危险度和95% CI来表示。Kaplan-Meier生存曲线可以分析发生的每一个复合终点事件与时间的关系，让读者更加直观地了解该药对于出血这个复合终点结局的有效性（见原文图2）。而Cox比例风险模型分析法是一种引入多变量的分析方法，其因变量是时间-结局事件，其得到的回归系数可用于计算校正模型中其他变量出现后的结局风险比（这里的风险比和95% CI的意义与二分类结局的相对危险度一样）。

图2.主要结局的Kaplan–Meier估计值

围术期的高血压和低血压均影响死亡率和心血管并发症，本研究预先制定了预防高血压和低血压的策略（监测术前和术后1~2天的血压，根据策略用药预防）（见已发表的研究方案图1和图2）[5]。本研究在Cox比例风险模型分析时，按照血压处理因子（预防低血压策略和预防高血压策略）进行分层分析，解决了由于血压变化对结局产生的影响。

总之，这项研究结果为在非心脏手术中预防性应用氨甲环酸提供了有效性和安全性的证据。在运用这些研究结果时，临床医生需要对目标人群的年龄、肾功能、手术种类、预期有效性（11.7% 降低至9.1%, 统计学上差别显著）、预期安全性（13.9% 增加至14.2%，统计学上可能性小）有一个综合的、合适的评估。

氨甲环酸在非心脏手术患者中的应用

Tranexamic Acid in Patients Undergoing Noncardiac Surgery

Devereaux PJ, Marcucci M, Painter TW, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2201171

摘 要

背景

围手术期出血在非心脏手术患者中很常见。氨甲环酸是可安全减少此类出血的抗纤溶药。

方法

我们对非心脏手术患者开展了一项试验。我们将患者随机分组，两组分别在手术开始和结束时接受氨甲环酸（1 g静脉推注）和安慰剂（本文给出结果），此外还通过部分析因设计将患者随机分组，两组分别采用避免低血压的策略和避免高血压的策略（本文未给出结果）。主要疗效结局是30日内有危及生命的出血、大出血或重要器官出血（复合出血结局）。主要安全性结局是30日内有非心脏手术后的心肌损伤、非出血性卒中、外周动脉血栓形成或有症状的近端静脉血栓栓塞（复合心血管结局）。为了证明在复合心血管结局方面，氨甲环酸与安慰剂相比具有非劣效性，风险比的单侧97.5%置信区间上限必须低于1.125，单侧P值必须小于0.025。

结果

共计9535例患者接受了随机分组。氨甲环酸组4757例患者中的433例（9.1%）和安慰剂组4778例患者中的561例（11.7%）发生了复合出血结局事件（风险比，0.76；95%置信区间[CI]，0.67~0.87；绝对差异，-2.6个百分点；95% CI，-3.8~-1.4；优效性的双侧P<0.001）。氨甲环酸组4581例患者中的649例（14.2%）和安慰剂组4601例患者中的639例（13.9%）发生了复合心血管结局事件（风险比，1.02；95% CI，0.92~1.14；单侧97.5% CI上限，1.14；绝对差异，0.3个百分点；95% CI，-1.1~1.7；非劣效性的单侧P=0.04）。

结论

在非心脏手术患者中，氨甲环酸组的复合出血结局发生率显著低于安慰剂组。尽管复合心血管结局的组间差异很小，但未能证明氨甲环酸具有非劣效性。（由加拿大健康研究所[CanadianInstitutes of Health Research]等资助；POISE-3在ClinicalTrials.gov注册号为NCT03505723。）

参考文献

1. Devereaux PJ, Maura M, Thomas P, et al. Tranexamic acid in patients undergoing noncardiac surgery. N Engl J Med 2022 April 2 DOI: 10.1056/NEJMoa2201171 (Epub ahead of print).

‍2. Taeuber I, Weibel S, Herrmann E, et al. Association of intravenous tranexamic acid with thromboembolic events and mortality: A systematic review, meta-analysis, and meta-regression. JAMA Surg 2021;156:e210884.

3. HALT-IT Trial Collaborators. Effects of a high-dose 24-h infusion of tranexamic acid on death and thromboembolic events in patients with acute gastrointestinal bleeding (HALT-IT): an international randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2020;395:1927-1936.

4. 王吉耀主译. 临床研究基本概念. 人民卫生出版社, 北京2020年;269-275.

5. Marcucci1 M, Painter T, Conen D et al. Rationale and design of the PeriOperative ISchemic Evaluation-3 (POISE-3): a randomized controlled trial evaluating tranexamic acid and a strategy to minimize hypotension in noncardiac surgery. Trials 2022;23:101.

作者介绍

李俊医生，毕业于原上海医科大学（现复旦大学上海医学院），获临床学士学位和肿瘤外科硕士学位（复旦大学附属肿瘤医院），2002年获德国埃森大学医学博士。2002年以来，李俊医生连续在德国埃森大学医院、英国伦敦大学学院皇家自由医院、德国蒂宾根大学医院、德国汉堡大学医院的普外科、肝胆胰外科和腹部移植外科工作。2018年其带领的汉堡大学医院外科肝胆组，是德国五大肝外科中心之一。2021年李俊医生获得汉堡大学教授资格。自2021年3月起，李俊医生同时担任上海嘉会国际医院大外科主任、普外科主任、肿瘤外科主任。

朱斌，上海嘉会国际医院麻醉科主任，ICU执行主任。主任医师，麻醉学博士，美国杜克大学博士后。率先将“手术安全核查制度”引进中国，曾经担任国家卫生计生委麻醉质量控制中心首任工作秘书，原北京协和医院临床安全与麻醉质控专业组组长。一直致力于危重病人麻醉和经食管超声心动图技术（TEE）的培训与推广，是中国心胸血管麻醉学会TEE专家组专家。世界华人医师协会患者安全与医疗质量委员会委员；美国“麻醉患者安全基金会” Newsletter中文版编辑；《中华麻醉学杂志》通讯编委。中国心胸血管麻醉学会理事，非心脏手术麻醉分会副主任委员、超声分会秘书长等。

王吉耀，复旦大学内科学二级教授、博士生导师、主任医师，国内外著名的消化肝病和临床流行病学专家。复旦大学附属中山医院终身荣誉教授。现任复旦大学国际临床流行病资源和培训中心/循证医学中心主任、《中国临床实践指南联盟》发起人之一兼学术委员会主任委员。第14-16版《实用内科学》主编。获得上海白玉兰医学巾帼成就奖、首届消化“国之大医-特别致敬”等荣誉和国务院颁发的“庆祝中华人民共和国成立70周年”纪念章。

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