心衰患者合并肾病时，如何调整治疗药物？欧洲发布新共识

对于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF），指南指导的药物治疗（GDMT）包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等。心衰患者常常合并慢性肾脏病（CKD）。肾功能异常可能影响ACEI、ARB、ARNI、MRA和SGLT2i等心衰治疗药物的应用。

临床中，HFrEF合并肾脏病的患者，使用心衰治疗药物应如何调整方案呢？近日，欧洲心脏病学会（ESC）心力衰竭协会发表共识文件，阐述了心衰治疗药物对肾功能的影响并提出了用药建议。

共识关键信息

• 50%的心衰患者合并慢性肾脏病（eGFR < 60mL/ min/1.73m²）。

• 尽管CKD患者可能需要减少某些神经激素阻滞剂的剂量，但实际临床中这些药物的使用严重不足。

• 对eGFR变化的误读可能会导致GDMT的不恰当停药。启动SGLT2i和RAAS抑制剂治疗可降低肾小球内压力，引起血流动力学相关的GFR下降，然而并不反映进行性的肾单位丢失。因此，eGFR的下降并不意味着需要降低或停用两类药物。

• 在开始ARNI/SGLT2i/ARB/ACEI治疗后，约30%的HFrEF患者出现暂时性的肾功能恶化（WRF），但不建议常规降低药物剂量；通常不建议改变RAAS抑制剂治疗，除非eGFR下降至>50%或肌酐增加>3.5mg/dl。

• 在开始ARNI/SGLT2i/ARB/ACEi治疗后eGFR的下降不会改变这些药物的治疗效果。

• 心衰患者使用ARNI和SGLT2i可以减缓每年eGFR下降的斜率，特别是在CKD患者中；RAAS抑制剂也可减缓CKD进程。

如何启动GDMT？

立场声明中提供了启动和滴定四联方案，该方案考虑了重要的心肾因素（下图）。

• 若eGFR＞60 mL/ min/1.73m²，可安全的启动四联药物β受体阻滞剂（小剂量）、SGLT2i、ARNI和MRA。

• 若eGFR在30-60 mL/ min/1.73m²，启动三联药物β受体阻滞剂（小剂量）、SGLT2i和ARNI（小剂量）。

• 若eGFR在15-30 mL/ min/1.73m²，启动三联药物β受体阻滞剂（小剂量）、SGLT2i（eGFR>20 mL/ min/1.73m²）和ACEI（小剂量）。

• 若eGFR<15，启动单药，即β受体阻滞剂（小剂量），如果患者能够耐受可考虑ACEI（小剂量）。

ACEI/ARB

ACEI和ARB在CKD患者中的肾脏保护作用已经得到充分证实。研究显示，对于CKD患者以及开始使用ACEI后eGFR下降的患者，ACEI治疗同样能带来获益。ARB也有类似数据。

CKD 4-5期的患者也可以使用ACEI和ARB。用药时需要严密监测肾功能和血钾，从低剂量开始，必要时使用钾结合剂，包括新型药物patiromer和环硅酸锆钠。

MRA

使用MRA进一步抑制RAAS轴能够改善HFrEF患者的预后。EPHESUS和EMPHASIS-HF试验事后分析结果表明，eGFR＜60ml/min/1.73m²不影响心衰住院和心血管死亡的复合重要终点。在EPHESUS试验中，启动MRA治疗后GFR下降幅度很小，MRA不影响GFR下降的斜率。

由于缺乏数据，ESC共识不推荐eGFR<30ml/min时使用MRA。

β受体阻滞剂

β受体阻滞剂不会导致eGFR急剧下降，也不改变eGFR随时间下降的斜率。与其他β受体阻滞剂相比，卡维地洛的α-肾上腺素能阻滞作用更明显，可能解释了血清肌酐升高。在HFrEF透析患者中进行的一项试验表明，卡维地洛可以降低终末期肾病患者的发病率和死亡率。

水溶性β受体阻滞剂如美托洛尔，可以通过透析去除，因此可能需要调整剂量。

沙库巴曲缬沙坦

沙库巴曲抑制利钠肽的分解，从而增强利钠肽的有益作用。HFrEF和HFpEF患者使用ARNI的主要随机对照试验中观察到沙库巴曲缬沙坦能够降低肾脏事件风险，其对肾脏终点的有益影响与利钠肽水平升高有关；此外，沙库巴曲缬沙坦延缓了HFrEF和HFpEF患者eGFR的下降。

在糖尿病肾病和慢性肾脏病患者中，沙库巴曲缬沙坦在减少心脏事件和肾功能衰退方面特别有益。此外，沙库巴曲缬沙坦与盐皮质激素受体拮抗剂联合用药可能降低高钾血症发生率，因此使用ARNI可能提高盐皮质激素受体拮抗剂的耐受性。

SGLT2抑制剂

DAPA-HF和EMPEROR-reduced试验的荟萃分析表明，HFrEF患者使用SGLT2抑制剂可以显著降低肾脏复合终点发生率（HR=0.69, CI=0.62-0.78, p<0.0001）。基线时患者存在CKD不影响达格列净和恩格列净对主要（心脏）终点和次要肾脏终点的疗效。

此外，加用SGLT2抑制剂可以降低高钾血症发生率，提高盐皮质激素受体拮抗剂的耐受性。

利尿剂

利尿剂可能对肾功能产生急性和慢性影响，例如导致GFR急剧降低。袢利尿剂是治疗急性心衰首选的利尿剂，可能导致肌酐水平升高。肾功能恶化（WRF）通常定义为血清肌酐升高> 0.3mg/dl。WRF发生往往会导致袢利尿剂的不适当停药和剂量减低，影响充血的治疗。最近的急性心衰试验显示，大约18%的袢利尿剂治疗患者会出现WRF。

需注意，在利尿剂反应良好的情况下发生的WRF属于正常治疗反应，并且与更好的预后相关，这被称为假性WRF。因此，对于急性心衰患者需要评估利尿剂反应性。2021ESC心衰指南建议在入院第一天使用袢利尿剂后，通过测定尿钠浓度（Una）和尿量（UO）来评估利尿剂反应性。2小时后Una>50-70 mmol/L或6小时后UO>600 ml提示利尿剂反应良好。

关于不同袢利尿剂对GFR慢性变化方面是否存在差异尚缺乏研究数据。

文献索引：Wilfried Mullens, Pieter Martens, Jeffrey M. Testani, et al. Renal effects of guideline directed medical therapies in heart failure – a consensus document from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2022 Mar 3. doi: 10.1002/ejhf.2471. Online ahead of print.