“肽瘦了”：肥胖减重新靶点——胰淀素受体的分子激活机制

责编 | 酶美

超重，特别是肥胖症，已经成为多种疾病发展和失控的主要风险因素，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌症。据世界卫生组织数据，2016年世界范围内，成年人逾19亿人超重，其中超过6.5亿人受肥胖困扰。2017-2018 年，澳大利亚有四分之一的儿童和青少年 (2-17 岁) 和三分之二的成年人超重或肥胖。这一社会问题的解决方案包括研发多样高效的减重药物。尽管已有新兴疗法逐渐出现，例如胰高血糖素样肽(Glucagon-like peptide-1,GLP-1) 类似物索马鲁肽 (semaglutide) 临床获批治疗肥胖症，医药市场对其他机制的替代疗法或增益疗法的需求仍然十分迫切。

在我们人体中，存在一种天然调节饮食与代谢的多肽——胰淀素(Amylin,Amy)，它可以让我们及时产生饱腹感，避免过度饮食，从而减少能量摄入。同时，胰淀素也能帮助我们增加机体能量代谢，减少脂肪组织重量。胰淀素的这些代谢调节功能均是由胰淀素受体(Amylin receptors,AMYRs) 介导完成的，因此，这类受体成为了治疗糖尿病和肥胖症的重要药物靶标。胰淀素受体是一类特殊的蛋白异二聚体，由一个降钙素受体(Calcitonin receptor,CTR) 分别和三种同源的受体活性修饰蛋白 (Receptor-Activity Modifying Protein, RAMP 1,2,3) 聚合而形成，共有三种亚型。然而，同样作为G蛋白偶联受体 (GPCRs) 的降钙素受体(CTR) 本身，只专一响应降钙素肽 (Calcitonin, CT) ，从而降低人体血钙却不能引起体重变化。在长达数十年的药物研发中，一类被称为DACRA的人工多肽，作为胰淀素和降钙素受体双重激动剂成为了减重领域的明星候选药物。例如，诺和诺德公司研发的卡格列肽 (cagrilintide) ，以其优异的肥胖症临床试验结果引发轰动【1】。令人兴奋的是，由于可以同时作用于降钙素受体和 3 种不同亚型的胰淀素受体，DACRA 似乎对目前批准的现有治疗具有额外的增益效果【2】。世界范围内药物公司基本选择参考 2 种自然的内源性多肽模板 (胰淀素与降钙素) 中的一种来设计药物，但这两种多肽模板激活不同受体的分子机制尚不清楚。而了解这一点对于此类药物研发至关重要。

2022年3月25日，澳大利亚蒙纳什大学药物科学研究所 (Monash Institute of Pharmaceutical Sciences, MIPs) 的Wootten/Sexton团队依托 ARC 膜蛋白冷冻电镜中心(ARC Center for Cryo- electron Microscopy of Membrane Proteins, CCeMMP) 在Science上发表了该领域最新研究成果A structural basis for amylin receptor phenotype（第一作者 曹剑骏），此项工作总共解析了10个高分辨率的冷冻电镜蛋白结构，包括了三种亚型胰淀素受体的6个结构和4个降钙素受体结构，这些结构分别结合了鼠源胰淀素 (rAmy) ，人源降钙素 (hCT) 和鲑鱼降钙素 (sCT) 。该工作揭示了胰淀素受体与不同配体多肽结合后的激活机制，填补了世界在该领域药物研发中最重要的理论空白，即选择性的内源性多肽和非选择性的人工双重激动肽(DACRA)如何发挥作用。

图1. 本艺术示意图由MIPs的博士后Sarah Piper 制作，描绘了胰淀素（黄色）与降钙素（玫红）两种多肽以不同的作用机制激活胰淀素受体（蓝色表示胰淀素结合状态，白色表示降钙素结合状态）。

卡格列肽是一种基于胰淀素模板的衍生多肽，其临床数据表现出对人体非常有效，另一方面，基于降钙素的衍生肽也正在进入临床试验阶段。Science论文的数据表明，不同的多肽药物模板产生截然不同的结合模式。在原先的假设中，胰淀素受体本身的分子结构将决定多肽配体的工作方式。与之相反，在本研究中，研究人员发现当与不同的肽结合时，相应受体的构象和动力学存在着显著差异。

图2. 降钙素与胰淀素激活相应受体的结构比较。左：结合rAmy的三种亚型的胰淀素受体; 右:结合hCT的降钙素受体与结合sCT的I型胰淀素受体。胰淀素在肽链中段形成独特的‘旁路’结构模体 (黑色框)，从而诱导了不同于降钙素结合结构的胞外结构域（红色框）。

该研究利用冷冻电镜结构分析了不同类型的模板肽如何与 4 种不同的靶点受体相结合。论文精细描述了驱动药理活性的分子相互作用，同时也捕获对选择性和功能至关重要蛋白质动力学信息，揭示了该类多肽药物的作用机制。激活状态的降钙素受体和胰淀素受体的分子结构解析将助力下一代 DACRA 药物的研发工作，为解决日益严重的肥胖症流行的提供有效疗法。

本课题由澳大利亚蒙纳什大学药物科学研究所 (MIPs) 的Denise Wootten 和Patrick Sexton团队依托 ARC 膜蛋白冷冻电镜中心 (ARC CCeMMP) 主持进行，并获得了来自东京大学Radostin Danev教授团队和新西兰奥塔哥大学 (University of Otago) Debbie Hay教授的合作帮助。澳大利亚蒙纳什大学药物科学研究所博士生曹剑骏为本文第一作者。

作为鉴定了世界第一个G蛋白偶联受体冷冻电镜结构【3】的研究团队，MIPs 的Wootten/Sexton团队常年致力于结合尖端药理学工具和前沿冷冻电镜技术，对B族G蛋白偶联受体 (Family B1 GPCRs) 进行结构与功能研究，取得多项重要进展。自2017年至今，多篇工作发表于著名刊物如Nature【3-5】, Science【6】, Molecular Cell【7,8】等。2021年，由澳大利亚研究委员会资助，集合澳洲优秀的结构生物学学者并与十余家世界先进药企合作，我们共同成立了 ARC 膜蛋白冷冻电镜研究中心 (ARC CCeMMP) 并由Patrick Sexton 教授担任中心主任。中心致力于为医药研发产业培养世界领先的冷冻电镜专业的毕业生。他们将直接承担药企联合项目课题，直接参与推动基于结构的临床药物研发进程。目前4年制 (含1年药企实习) 博士生项目，（https://ccemmp.org/training/centre-doctoral-program/ 或扫描二维码），面向全球公开招募，欢迎具有各类学科背景，有兴趣和意愿的同学申请。

science.org/doi/10.1126/science.abm9609

制版人：十一

参考文献

1. Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM, et al. Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial.The Lancet. 2021;398(10317):2160-2172.

2. Becerril S, Frühbeck G. Cagrilintide plus semaglutide for obesity management.The Lancet.2021;397(10286):1687-1689.

3. Liang YL, Khoshouei M, Radjainia M, et al. Phase-plate cryo-EM structure of a class B GPCR-G-protein complex.Nature.2017;546(7656):118-123.

4. Liang YL, Khoshouei M, Glukhova A, et al. Phase-plate cryo-EM structure of a biased agonist-bound human GLP-1 receptor-Gs complex.Nature.2018;555(7694):121-125.

5. Zhao P, Liang YL, Belousoff MJ, et al. Activation of the GLP-1 receptor by a non-peptidic agonist.Nature.2020;577(7790):432-436.

6. Josephs TM, Belousoff MJ, Liang Y-L, et al. Structure and dynamics of the CGRP receptor in apo and peptide-bound forms.Science.2021.

7. Zhang X, Belousoff MJ, Zhao P, et al. Differential GLP-1R Binding and Activation by Peptide and Non-peptide Agonists.Mol Cell.2020;80(3):485-500 e487.

8. Liang YL, Belousoff MJ, Zhao P, et al. Toward a Structural Understanding of Class B GPCR Peptide Binding and Activation.Mol Cell.2020;77(3):656-668 e655.

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