动物冬眠不仅是过冬，还延年益寿？甲基化生理年龄时钟之父、抗衰老领域权威专家Steve Horvath的团队，日前在顶级期刊《Nature》子刊上发表了文章，以雌性黄腹土拨鼠为研究对象，发现冬眠时，土拨鼠居然不变老[1]。
冬眠为什么能延寿？
小鼠两岁算高寿，猫狗活不过二十岁，大象的寿命却甚至可以达到120岁，通常我们可以用哺乳动物的体型来估算其寿命[2]。但冬眠的动物总能比预期寿命活得更长，这引起了科学家们的好奇，目前已有过对狐猴、睡鼠等动物的研究[3-4]。这次，Steve的团队将目光转向了黄腹土拨鼠。
同为小型啮齿类动物，雌性黄腹土拨鼠身长平均47-68cm，是小鼠体型的5-7倍，平均寿命却达到了15-20年，是小鼠的10倍左右，也许正应该归功于它们的冬眠习惯，它们的冬眠时间可长达7-8个月，可谓研究“冬眠能否延缓衰老”的优质选择[5-6]。
Steve团队拿出了当前生理年龄测量工具的最优选择——表观遗传时钟，以及它的进阶版——表观遗传起搏器（后者对冬眠/觉醒季节变化的影响更敏感）[7]。
他们抽取土拨鼠的血液，测得在土拨鼠的活跃季节，它们的生理年龄稳步增加，在冬眠期间则几乎静止不变——这就意味着，冬眠期间，土拨鼠的衰老暂停了！
图注：连续多年采集样本的11只黄腹土拨鼠的生理年龄增加速率，活跃季节VS冬眠季节
这让我们不禁遐想万千：难道冬眠才是长生之路吗？为什么冬眠时土拨鼠不会变老呢？
Steve的团队发现，这些土拨鼠们在两岁，也就是性成熟前，生理年龄的增加要快于成年土拨鼠，他们推测，这是因为没长大的小土拨鼠进入低代谢状态的时间较少[1]，整体代谢率较高，于是生理年龄增长得更快。冬眠的抗衰效果很可能与低代谢密切相关。
图注：2岁前，土拨鼠生理年龄在冬眠期间暂停的现象并不明显
事实上，在以代谢抑制和代谢回升交错进行为特点的冬眠中，生物的代谢可降至正常体温的1%，表现在生命活动的各个层面：
分子层面，DNA转录、蛋白质合成速率减慢；
细胞层面，线粒体呼吸受到抑制（能量产出减少），细胞增殖受到严重抑制，比如肠上皮细胞中的 DNA 合成速率（标志着有丝分裂、增殖出新细胞的速率），在代谢抑制期间，仅仅是活跃期的4%；
有机体层面，冬眠动物小肠上皮的溶质转运受到极大抑制，有研究发现，冬眠的地松鼠与夏天的松鼠相比，体内的α-胰淀粉酶活性和蛋白质表达降低了约 50%，可见冬眠动物的消化能力同样有所下降[1，8]。
除此之外，冬眠还涉及到不饮不食、体温降低的表现，指向热量限制、低体温两大延寿要素，但这两者都能导致低代谢，理解“低代谢抗衰”可谓是第一道门槛。
低代谢为什么能抗衰？
新陈代谢（metabolism），简称为代谢，是生物体中维持生命的化学反应的集合。
前文提到了低代谢体现在生命活动的各个层面，但是实际操作中，测蛋白质合成速率、小肠上皮细胞的溶质转运或者胰淀粉酶活性就太麻烦了，所以我们通常用基础/静息代谢率来表示新陈代谢的快慢。
2014年，巴尔的摩的Jennifer A. Schrack博士对老年社区志愿者进行了为期三天的调查，发现静息代谢率随年龄增长而降低，并且长寿老人的静息代谢率更低[10]。可见低代谢延缓衰老的说法，在人身上也有所体现。
从分子生物学的角度，同样对低代谢的抗衰作用做出了解释：高代谢率意味着，细胞工厂线粒体在生产能量的同时，产生ROS的量也随之增多（活性氧，能够损伤线粒体mtDNA和细胞核DNA），导致更多突变。同时，这还意味着体内蛋白质生成和DNA损伤修复的频率更高，带来更高的错误累积，加大突变风险[11]。就像工厂运转加快，容易出错不说，对整个流水线的压力也更大。错误堆积，生命体自然而然步入衰老。
图注：【机制解读：代谢率假说】
相比之下，代谢的降低就有助于减少损伤分子堆积，同时一定时间内的突变减少，修复频率也相应的更低，减轻体内修复系统的压力[11]，从而延缓衰老。
怎样降低代谢？
上面说了大半天低代谢好，低代谢妙，那怎么降低代谢呢？如果我们像乌龟、树懒，慢吞吞地挪动，或者干脆静止不动，是不是能降低代谢呢？也许，毕竟坚持几个月应该就能看到肌肉明显萎缩了， 这部分组织的流失也会带来代谢率的下降。但是这样的代谢下降，可能只会让寿命缩短。
要降低代谢，第一可以进行能量限制。研究人员曾在大鼠身上观察到饮食限制显著降低了每日总能量消耗和静息能量消耗（≈基础代谢率）[12]。另外我们可以把代谢率理解为所有细胞的代谢之和，那么体重减轻可以降低代谢率显然合情合理。一定程度的饮食限制会导致体重减轻，从而降低代谢，但需要强调的是，今年2月发表在《国际肥胖杂志》上的一项研究发现，除了体重的降低，饮食限制中的代谢适应也会降低静息代谢率，平均来说，60%来自体重减轻，40%则归功于代谢适应[13]。
第二则是降低体温。降低体温导致低代谢的原因，通常由温度对生化反应的影响来解释，也就是温度降低，化学反应速率变慢[14]。但是目前我们很难说究竟是低体温导致低代谢，还是低代谢导致低体温，或者说它们也可能互为因果，所以也很难确定寿命延长究竟是谁的功劳。近日有研究试图分开讨论它们对抗衰的作用，如果你对此感兴趣，时光派可以下次来聊聊这项研究~
“低代谢抗衰”的讨论至此告一段落，但人类对冬眠延寿的探究仍在继续，如果大家有其他关于冬眠延寿的想法，欢迎在评论区进行讨论！
—— TIMEPIE ——
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研究原文链接：Hibernation slows epigenetic ageing in yellow-bellied marmot（https://www.nature.com/articles/s41559-022-01679-1）
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