厚朴方舟团队编译 | 耐药是许多肺癌患者靶向治疗面临的重大难关，一旦出现耐药，很多患者都会认为已经失去治疗的希望。但是，随着医疗技术的不断进步，即使是肺癌患者在靶向治疗过程中出现耐药，通过及时评估、检测疗效，合理更换治疗方案，仍有机会获得长期生存。
▲图源：cytecare
奥希替尼耐药有望攻克，Rybrevant联合拉泽替尼显奇效
奥希替尼是治疗EGFR突变的第三代靶向药物，相比于一代、二代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI可以有效穿透血脑屏障，更好地发挥颅内抗肿瘤疗效，被广大肺癌患者誉为抗癌“神药”。但是采用奥希替尼治疗的患者也面临着耐药的难关。
奥希替尼耐药常见的机制是EGFR突变的同时伴有MET的扩增，2021年，FDA批准EGFR/c-Met双抗Rybrevant (amivantamab-vmjw，JNJ-6732)用于治疗铂类化疗后进展的EGFR外显子20插入突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，这是FDA批准的首个针对该类突变的药物。另外，Rybrevant在解决奥希替尼耐药以及全线覆盖EGFR靶点方面也是能力超群！
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2020年ASCO年会报道了Rybrevant +第三代EGFR靶向药拉泽替尼（Lazertinib）治疗奥希替尼耐药患者的I期临床研究（NCT02609776），其中奥希替尼耐药后未接受过化疗的患者客观缓解率（ORR）为36%。该研究证明，Rybrevant+拉泽替尼的双药联合方案，对于抗肿瘤治疗失败和奥希替尼耐药的EGFR非小细胞肺癌患者具有初步成效。
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HER3新药后线治疗EGFR耐药，疾病控制率达72%
HER3属于人类表皮生长因子受体(HER)，HER3突变几乎在所有肿瘤中都有表达。据估计，大约83%的非小细胞肺癌表达HER3蛋白，这可能与转移率增加、存活率降低和对标准治疗的抵抗力增加有关。
Patritumab Deruxtecan （HER3-DXd、U3-1402）是一种靶向HER3的抗体药物偶联物。在2021年的ASCO大会上公布了一项关于 HER3-DXd 的I期研究（NCT03260491），研究评估了56例EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者。结果表明，HER3-DXd 的总体有效率为39%，疾病控制率（DCR）达到72%，中位缓解持续时间（DOR）为6.9个月，中位无进展生存期为8.2个月。
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除了以上两项研究外，美国丹娜-法伯癌症研究所胸部肿瘤专家Julia rotow医生曾提出靶向药耐药后，也可以通过联合使用靶向药来抑制病情（如二代联合三代靶向药治疗发生耐药的EGFR突变肺癌患者；MET基因突变的肺癌患者耐药后可以采用MET-TKI联合MEK或潜在的ERK 抑制剂[7]），现有的研究数据已经证实联合靶向药治疗的效果，该疗法有望成肺癌靶向耐药治疗的新趋势。
总而言之，对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者来说，即便有一至三代靶向药可以选择，也不可避免地会遇到靶向药耐药的问题。
但是，肺癌患者出现耐药并不等于失去希望，经过合理的治疗后仍可以获得长期生存。另一方面，随着研究的不断深入，将会为肺癌患者带来更多治疗方案，显著延长患者的生存期。
值得一提的是，不同患者身体情况、耐药机制等不同，耐药后的治疗方案也并不相同，因此需要权威的专家经过全面评估后，制定规范且个性化的治疗方案。
此前，日本医科大学附属医院癌症治疗中心主任久保田馨教授曾指出，随着精准治疗时代的来临，肺癌的治疗需要个体化，即针对每一位患者量身定制治疗方案，为患者选择预后效果最好，且副作用最小的治疗方法。
作为日本知名的肺癌诊治专家，久保田馨教授已为许多肺癌患者提供了全面的治疗，不少国内肺癌患者经过久保田馨教授的治疗后获得了良好的预后。如希望快速预约久保田教授获得更有效的诊疗意见，或了解更多肺癌诊治内容，可以联系厚朴方舟。
参考来源：
[1]New Data on RYBREVANT® (amivantamab-vmjw) in Combination with Lazertinib Show Early Activity in Patients with Non-Small Cell Lung Cancer Whose Disease Has Progressed After Both Osimertinib and Platinum-Based Chemotherapy | Johnson & Johnson
https://www.jnj.com/new-data-on-rybrevant-amivantamab-vmjw-in-combination-with-lazertinib-show-early-activity-in-patients-with-non-small-cell-lung-cancer-whose-disease-has-progressed-after-both-osimertinib-and-platinum-based-chemotherapy
[2] Amivantamab (JNJ-61186372), an anti-EGFR-MET bispecific antibody, in patients with EGFR exon 20 insertion (exon20ins)-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). | Journal of Clinical Oncology
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9512
[3]Muller-Tidow C, et al. Cancer Res. 2005;65:1778-1772.
[4]Scharpenseel, et al. Scientific Reports. 2019;9:7406.
[5]Efficacy and safety of patritumab deruxtecan (HER3-DXd) in EGFR inhibitor-resistant, EGFR-mutated (EGFRm) non-small cell lung cancer (NSCLC). | Journal of Clinical Oncology
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9007
[6]肺癌患者靶向治疗出现耐药怎么办?[J].抗癌之窗,2015(04):28-29
[7]Co-occurring Alterations in the RAS–MAPK Pathway Limit Response to MET Inhibitor Treatment in MET Exon 14 Skipping Mutation-Positive Lung Cancer | Clinical Cancer Research
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/26/2/439
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