PD-1阻断再下一城，生殖系DNA复制修复缺陷型癌症或有新疗法

撰文 | 咸姐

在真核细胞中，DNA聚合酶Polδ和Polε（控制碱基掺入和校对）以及错配修复（MMR）系统（进行复制后监测）确保了精确DNA复制。POLD1和POLE或MMR基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的生殖系和体细胞突变可导致DNA复制修复缺陷，分别称为聚合酶校对缺陷（PPD）和MMR缺陷（MMRD）。这是一些成人和儿童癌症中的超突变和微卫星不稳定性（MSI）的主要驱动因素，而受影响的个体通常在很年轻时就患上癌症，并且由于它们对放化疗存在固有抵抗性，这类癌症通常都是致命的，患者生存期极短【1-3】。

一些报道显示，针对程序性死亡1（PD-1）信号的免疫检查点抑制剂（ICI）对于像黑色素瘤和肺癌这样的超突变成人癌症具有抗肿瘤作用，但是这些反应仅在一部分患者中持续存在。目前，对肿瘤突变负荷（TMB）在决定ICI反应性质和持续时间方面的相对重要性和可变临界值的理解仍处于不断发展中。值得注意的是，大多数癌症（包括超突变成人脑肿瘤）被认为是“免疫冷”肿瘤，对ICI无反应。更重要的是，在多个大型儿科临床试验中，ICI并没有产生显著的反应，而且被认为在儿童和青少年实体肿瘤的治疗中是无效的。此外，对于所有接受免疫治疗的实体肿瘤，区分真正的肿瘤进展和炎性假进展（肿瘤“闪烁”）是一个重大挑战，也是有效治疗的障碍。

尽管以前关于儿童癌症患者对ICI反应的研究结果令人失落，但是仍然有人不禁要问：起源于生殖系DNA复制修复缺陷的癌症是否可能因其过度突变负荷而受益于ICI呢？这一批人就是来自加拿大儿童医院的Uri Tabori团队，他们于2022年1月6日在Nature Medicine上在线发表题为Genomic predictors of response to PD-1 inhibition in children with germline DNA replication repair deficiency的文章，利用一项国际联合注册研究，报道了38例患者中45例进展或复发肿瘤的ICI治疗，评估了由生殖系DNA复制修复缺陷导致的癌症患儿的抗PD-1治疗的真实结果和反应预测因子。证明MMRD和PPD两种机制都与免疫浸润增加有关，有助于ICI有利反应的发生，并且发现了先前对ICI治疗反应未知的一些肿瘤类型的患者的生存率得到了改善，确定了突变负荷和微卫星插入/缺失（MS-indel）在预测免疫治疗持续反应方面的双重作用。

2015年5月至2019年3月期间，国际复制修复缺陷联合会（IRRDC）对38名罹患了45种癌症并接受了PD-1抑制剂治疗的患者进行了随访。所有患者均存在生殖系复制修复缺陷（RRD），被诊断为先天MMRD、Lynch综合征或PPD，包含了7种癌症类型，并分为3大类：中枢神经系统（CNS）肿瘤（n=31）、非CNS实体肿瘤（n=11）和血液系统恶性肿瘤（n=3）。本文研究人员利用这些收集的回顾性和前瞻性的系统性数据进行了一项大型的、观察性的、基于注册的研究。

研究结果显示，虽然三类肿瘤对ICI治疗的反应有显著差异，非CNS实体瘤的反应最高（100%），其次是CNS肿瘤（64%），血液系统肿瘤的反应性最低（0%），但是总体而言，在55.5%的患者中观察到反应性或稳定的疾病进展，大多数反应在随访1.87年（中位数）后仍持续。而且患者3年总生存率（OS）为41.4%，其中18名患者在最后一次随访时仍存活。不过，按照癌症类型进行分析显示，非CNS实体瘤的生存率明显高于CNS肿瘤，尽管如此，与历史上快速死亡的结果相比，本研究中复发/进展性CNS肿瘤患者的OS（39.3%）和无进展生存率（PFS，26.9%）仍是一个显著的改善。

为了更好地了解对ICI产生反应的分子决定因素，本研究在治疗前和治疗期间收集了患者的活检标本和血样进行集中分析。肿瘤全外显子组分析显示单核苷酸变异（SNV）数量的高度变异性，包括与肿瘤基因型相关的超高突变，并且单独MMRD癌症的SNV明显少于MMRD+PPD癌症。同时，进行COSMIC特征分析（反映潜在突变过程的印记）后的结果显示突变特征在复制修复缺陷型癌症中具有独特的诊断和预后作用。由于肿瘤内在特征（如SNV、indel和微卫星特异性indel的突变负荷）对ICI反应的影响不同，那么这些基因组特征及其潜在驱动机制是否存在独立作用呢？研究结果显示高SNV/Mb与患者对ICI的反应和生存率显著相关；值得注意的是，复制修复缺陷状态可预测反应和存活率，MMRD + PPD癌症患者具有更高的突变负荷，其对ICI有反应者所占比例更大。与此同时，在整个队列中，总MS-indel也可预测肿瘤反应和患者生存率。值得一提的是，由于MS-indel和SNV之间不存在显著相关性，研究人员发现，尽管SNV和MS-indel在所有复制修复缺陷型癌症中均具有独立的免疫原性，MS-indel对于确定SNV相对较低的仅MMRD癌症的预后特别重要。而结合两种复制修复缺陷型癌症（仅MMRD和MMRD+PPD）的预测模型显示，高SNV和总MS-indel共同显示了与预后改善的相关性。总的来说，SNV和MS indel在决定复制修复缺陷型癌症的免疫治疗反应方面具有双重作用，包括CNS肿瘤。

随后，研究人员探索了肿瘤亚型是否会影响肿瘤微环境和对治疗的反应。研究结果显示队列中的所有非CNS实体瘤（包括仅发生MMRD）均含有高MSI，表现出高CD8+ T细胞浸润，并对ICI反应良好，生存率改善。而具有高突变负荷和MMRD+PPD的CNS肿瘤不仅增加了CD8+T细胞浸润，而且PD-L1的表达也显著增加，从而显示出对ICI的应答和生存率提高。由此表明在由MMRD+PPD和高基因组MS-indel联合驱动的超高突变环境中，免疫微环境的激活增加，与强大的CD8+T细胞应答相关，从而解释了即使在CNS肿瘤中也能看到的显著反应。

在本研究中非常值得注意的一点是，12例（27%）肿瘤的早期影像学表现为水肿和增强，提示肿瘤周围炎症或肿瘤进展。这种现象发生在治疗开始后的中位34天（范围7-74天），被称为肿瘤“闪烁”。根据肿瘤的位置，这些患者表现为头痛、骨痛或腹痛等急性临床恶化，其中8名患者提前停止了治疗并最终去世，但另外4名患者继续接受了ICI治疗，并给予充分的支持治疗后，表现出了对治疗的客观反应性。对发生肿瘤“闪烁”的患者进行研究发现，“闪烁”发生时，存在一种预先存在的（特异性）免疫反应和进一步的ICI驱动的（非特异性和特异性）肿瘤定向免疫扩张。进一步地系统观察结果表明PD-1阻断后的肿瘤“闪烁”是炎症反应和肿瘤抗原反应性T细胞增殖的结果，而作者指出，这种免疫微环境的过度激活也可能是有害的，因为它可能被误解为肿瘤进展并导致过早放弃治疗。

综上所述，本研究首次阐明了PD-1阻断对患有复发/难治性高突变癌症的生殖系DNA复制修复缺陷的儿童和青壮年具有显著的疗效，并可提高相关生存率。揭示了肿瘤基因组状态、微环境和系统免疫反应之间的复杂相互作用，特别是在极端突变和MS indel负担的情况下。同时强调了研究遗传性癌症综合征对了解一般癌症过程和对患者产生直接治疗影响的重要作用。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-021-01581-6

制版人：十一

参考文献

1. Campbell, B. B. et al. Comprehensive analysis of hypermutation in human cancer. Cell 171, 1042–1056 (2017).

2. Chung, J. et al. DNA polymerase and mismatch repair exert distinct microsatellite instability signatures in normal and malignant human cells. Cancer Discov. 11, 1176–1191 (2021).

3. Tabori, U. et al. Clinical management and tumor surveillance recommendations of inherited mismatch repair deficiency in childhood. Clin. Cancer Res. 23, e32–e37 (2017).

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