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对于HER-2阳性胃癌的诊疗，未来路在何方？
胃癌是我国发病率与死亡率均排名前3的癌症。有数据显示，2020年我国胃癌新发病例数约占全球50%，且多数患者发现疾病时便以进展至中晚期。其中，大约10%-20%的晚期胃癌患者存在HER-2基因扩增或蛋白过表达。
可惜的是，对于HER-2阳性晚期胃癌患者而言，可选择的治疗方案较为有限且患者治疗预后通常较差。12月15日，KEYNOTE-811研究的第一次中期分析结果，发表于国际知名期刊Nature。这将是继ToGA研究之后，HER-2阳性晚期胃癌治疗领域又一具有里程碑意义的研究。
借此机会，医学界肿瘤频道特邀解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任徐建明教授，就此次发表的KEYNOTE-811研究中期分析结果以及HER-2阳性晚期胃癌诊疗相关问题进行解读与讨论。
从2010年至今，
HER-2阳性胃癌诊疗鲜有突破性进展
HER-2阳性胃癌是一类比较特殊的胃癌，徐建明教授在采访中谈到：“HER-2基因是多种实体瘤重要的细胞增殖驱动基因，编码HER-2蛋白。HER-2蛋白是一种跨膜糖蛋白，可在细胞增殖、分化、血管生成等过程中发挥重要作用。因此相比于HER-2阴性胃癌，HER-2阳性胃癌总体恶性程度更高。而针对此类患者，国内指南均推荐患者接受化疗联合靶向治疗的治疗方案。”
2010年，ToGA研究[1]打破了HER-2阳性晚期胃癌患者单纯化疗的疗效瓶颈，奠定了曲妥珠单抗在此类患者中的一线标准治疗地位，开启了HER-2阳性胃癌靳准靶向治疗的大门。ToGA研究结果显示，与单纯化疗相比，曲妥珠单抗联合化疗可显著延长患者中位总生存期[OS，13.8个月（95%CI 12-16）vs. 11.1个月（95%CI 10-13），HR 0.74，95% CI 0.60-0.91，p=0.0046]，客观缓解率（ORR）也从34.5%提高至47.3%。
ToGA研究证明，HER-2阳性晚期胃癌患者可从抗HER-2治疗中获益，为HER-2阳性晚期胃癌找到了优于单纯化疗的联合治疗方案。但此后针对HER-2阳性晚期胃癌患者治疗方案的研究再次陷入了另一个瓶颈，针对HER2阳性晚期胃癌靶向治疗的多项研究均以失败告终。无论是采用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗方案的JACOB研究[2]，亦或是采用拉帕替尼联合卡培他滨与奥沙利铂治疗的LOGiC研究[3]，均未能进一步延长患者OS数据。
对此，徐建明教授指出：“帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗可作用于HER-2不同部位，阻断同、异源二聚体形成，进而阻断其下游信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。在JACOB研究中结果中，可以观察到患者OS的获益趋势，但由于研究样本量以及研究设计等问题，使得JACOB研究最终没能取得阳性结果。”但是这一多多少少有些令人沮丧的僵局，或许随着KEYNOTE-811研究中期结果的公布，让人们看到了破局的希望！
KEYNOTE-811研究或为HER-2阳性晚期胃癌患者带来治疗新选择
KEYNOTE-811研究一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，评估了帕博利珠单抗或安慰剂联合曲妥珠单抗和化疗，作为进展期HER-2阳性晚期胃癌或胃食管交界处腺癌一线治疗的疗效和安全性。随着这一研究中期数据结果的公布，以帕博利珠单抗为代表的免疫治疗或许能打破这一僵局，为HER-2阳性晚期胃癌患者带来了新的机遇。
此次KEYNOTE-811中期分析结果，公布了最先入组的264例患者的疗效，研究数据显示，帕博利珠单抗组患者ORR达74.4%（95%CI 66.2%-81.6%），完全缓解（CR）率为11.3%，部分缓解（PR）率为63.2%；对照组患者ORR为51.9%（95% CI 43.0%-60.7%），CR率为3.1%，PR率为48.9%，帕博利珠单抗组患者ORR提高了 22.7%（95% CI 11.2%-33.7%；P = 0.00006）。帕博利珠单抗组患者中位缓解持续时间（DoR）为 10.6个月，疾病控制率（DCR）为96.2%（95% CI 91.4%-98.8%）；而安慰剂组为9.5个月与89.3%（95% CI 82.7%-94.0%）。
表1 两组患者疾病缓解数据
在安全性方面，帕博利珠单抗组与对照组患者3-5级不良事件发生率分别为57.1%与 57.4%，两组各有24.4%与25.9%的患者发生了导致治疗终止的不良反应，两组患者中最多见不良事件分别为腹泻、恶心和贫血。
表2 两组患者不良反应数据
正是基于KEYNOTE-811研究的中期分析结果，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗用于 HER2 阳性的不可切除局部晚期/转移性胃及胃食管交界处（GEJ）癌一线治疗的适应证。
徐建明教授表示：“此次发表的仅是KEYNOTE-811的中期数据分析，但我们可以观察到非常明显的ORR获益数据。基于这项数据结果，今年5月FDA加速批准了帕博利珠单抗相关治疗适应证，这也对国内临床实践产生了重大影响。”
“由于此次KEYNOTE-811研究所采用的治疗方案为免疫抑制剂联合曲妥珠单抗与化疗，与先前JACOB与LOGiC等多项研究在治疗机制上有所不同，相信帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗的方案，不仅仅只会为患者带来ORR的获益，未来也有希望能够为患者带来PFS甚至是OS的获益。”徐建明教授强调。
关于HER-2阳性胃癌的诊疗，
这些问题仍有待进一步探索
若未来KEYNOTE-811研究的数据结果显示，帕博利珠单抗可为患者带来进一步生存获益，对于这HER-2阳性晚期胃癌患者的临床诊疗仍将面临诸多挑战。徐教授指出，我们固然看到了KEYNOTE-811研究为我们带来了积极的一面，但同时也为我们带来几个值得思考的问题。
第一，在临床实践过程中要如何筛选出哪些患者可以通过接受帕博利珠单抗获益？理论上，帕博利珠单抗不会使得所有患者获益，这也要根据患者肿瘤病灶PD-L1表达情况而定。对胃癌而言，多数患者PD-L1表达水平普遍很高，但是对于少数PD-L1表达阴性的患者，帕博利珠单抗能否同样为患者带来如此明显的疗效获益，目前尚无相关研究数据给出答案。根据目前的临床实践经验，帕博利珠单抗可能无法为这部分患者带来明显的获益。
第二，当患者出现耐药的情况要如何进行应对？虽然根据KEYNOTE-811研究此次公布的中期数据，展示出了帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗与化疗方案对HER-2阳性晚期胃癌患者很好的疗效，但任何抗肿瘤治疗方案都不可避免的会出现耐药的问题，当患者靶向治疗、免疫治疗均出现耐药之后要如何为患者制定治疗策略，是肿瘤工作者正在面临的新挑战！
第三，免疫抑制剂联合用药方案的探索。每位患者的病情都存在一定差异，而人体免疫系统又极为复杂。不同患者在接受免疫抑制剂治疗的同时根据患者具体情况联合一些激活或抑制免疫通路药物可能为患者带来更好的疗效，但这仍有待相关研究进行验证。
另外，免疫抑制剂与抗体药物偶联物（ADC）的联合应用同样值得探索。多项研究数据显示，T-DM1、T-Dxd等靶向HER-2的ADC药物可为患者带来比较不错的临床疗效，对于HER-2阳性晚期胃癌，目前虽无相关头对头研究证实，但根据目前临床实践经验来看，ADC药物联合化疗的疗效的确可能要优于单纯化疗的疗效。因此，对于能否将ADC药物治疗线数前移，与免疫抑制剂进行联合使用，是非常有必要进一步探索的。
专家观点精要
ToGA研究为HER-2阳性胃癌患者打开了精准靶向治疗的大门，但在此之后对于此类患者诊疗方案的研究却再次陷入瓶颈，虽有研究可为患者带来疗效提升的趋势，但却始终没能为患者带来实质性的突破。KEYNOTE-811研究中期结果表明，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的治疗方案，为患者带来了明显的ORR获益，并且有希望为患者带来PFS甚至是OS的获益，或许能打破这一僵局，为患者打开免疫治疗的大门。未来，对于如何对临床患者进行筛选，提高免疫治疗的精准化，如何解决患者的耐药问题以及对于免疫治疗联合用药方案的探索将会是未来进一步探索研究的方向。
专家简介
徐建明 教授
解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会 副主任委员
中国研究型医院 肿瘤学专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会 前主任委员
参考文献：
[1] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010 Aug 28;376(9742):687-97. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61121-X. Epub 2010 Aug 19. Erratum in: Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1302. PMID: 20728210. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)61121-X/fulltext
[2] Tabernero J, Hoff PM, Shen L, et al. Pertuzumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive metastatic gastric or gastro-oesophageal junction cancer (JACOB): final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2018 Oct;19(10):1372-1384. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30481-9. Epub 2018 Sep 11. PMID: 30217672. https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30481-9/fulltext
[3] Hecht JR, Bang YJ, Qin SK, et al. Lapatinib in Combination With Capecitabine Plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Gastric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC--A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2016 Feb 10;34(5):443-51. doi: 10.1200/JCO.2015.62.6598. Epub 2015 Nov 30. PMID: 26628478. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2015.62.6598?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：会飞的胖子
审核专家：解放军总医院 徐建明
责任编辑：Sweet
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