新肺辅之言丨从NADIM到CheckMate-816研究，专家共话免疫新辅助治疗

　　*仅供医学专业人士阅读参考

　　钟文昭教授、闫小龙教授和王慧娟教授畅谈免疫新辅助治疗进展。

　　肺癌是我国最为高发的疾病之一，其发病率和死亡率居所有癌症之首。为提高非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤完全切除率、减少肿瘤远处微转移并延长患者生存，免疫新辅助治疗应用于早期可手术患者成为了研究热点。

　　作为免疫新辅助早期研究，NADIM研究在2021年世界肺癌大会（WCLC）上公布了3年随访结果。而III期CheckMate-816的研究结果分别在2021美国癌症研究协会（AACR）年会和美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布，再一次证实了免疫新辅助治疗的价值。值得一提的是，在2021年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，CheckMate-816研究手术结果口头汇报荣获年度优秀论文一等奖。

　　9月27日，医学界特别邀请到了我国肿瘤治疗领域的专家河南省肿瘤医院王慧娟教授作为主持嘉宾，与广东省人民医院钟文昭教授以及空军军医大学唐都医院闫小龙教授一起做客《名医功夫茶》直播间，详细解读CheckMate-816以及NADIM的研究结果，并展望免疫新辅助在肺癌治疗中的应用前景。

　　新肺辅之言，聚焦免疫新辅助治疗

　　NADIM研究3年随访数据公布：纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗，长期生存获益显著

　　在免疫新辅助早期研究中，NADIM研究作为较早探索免疫联合化疗在新辅助治疗领域的研究，也是首个围手术期免疫联合化疗应用于IIIA期可切除NSCLC的研究，首次亮相便登顶Lancet Oncology杂志[1]。2021年WCLC上，该研究又公布了3年随访结果[2]。

　　NADIM是一项多中心、开放标签、单臂、II期研究，共入组46例IIIA期可切除 NSCLC患者，进行3个周期纳武利尤单抗联合化疗（卡铂+紫杉醇）的新辅助治疗，术后进行1年纳武利尤单抗辅助治疗。主要终点为意向治疗（ITT）人群24个月的无进展生存（PFS）率。

　　NADIM研究设计

　　NADIM研究数据惊艳，展现免疫新辅助治疗长期生存获益

　　在2021 WCLC上公布的NADIM研究最新随访数据显示，在ITT人群中，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的36个月和42个月PFS率相同，均为69.6%；在按方案治疗（PP）人群中，36个月和42个月PFS率同样一致，均为81.8%。“IIIA期NSCLC患者的异质性很强，预后较差，NADIM研究中PFS相比历史数据明显改善。”钟文昭教授指出。

　　NADIM研究PFS结果

　　此外，在总生存（OS）方面，ITT人群的36个月和42个月OS率分别为81.9%和78.9%，PP人群的36个月和42个月OS率更是达到91.0%和87.3%，几乎是历史数据的3倍（3年OS率不超过30%），彰显了纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗显著延长生存的实力。“我相信实际上有一部分患者达到了‘治愈’状态。”钟文昭教授表示。

　　NADIM研究OS结果

　　闫小龙教授也对NADIM研究的数据表示惊艳： NADIM研究中，免疫新辅助治疗患者的主要病理缓解（MPR）率达83%，病理完全缓解（pCR）率达63%。 这在以往同步放化疗或化疗中都看不到的，结果特别惊艳。 而今年更新的36个月和42个月生存结果进一步展现了纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的长期生存获益，提示其应用前景非常好！

　　pCR、ctDNA清除有望作为免疫新辅助治疗长期生存预测指标

　　NADIM研究的探索性分析结果显示，基于CT扫描和RECIST v1.1标准的临床缓解并不能预测生存结果。影像学完全缓解（CR）+部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）人群的生存获益没有显著差别（PFS：HR=0.93，P=0.921；OS：HR=1.03，P=0.974）。

　　对此，钟文昭教授提醒道： 与靶向治疗和化疗不同，免疫新辅助治疗存在的一个特点是影像学跟病理评估结果可能差异很大。 由于免疫细胞浸润等原因，很多患者影像学上并没有观察到肿瘤缓解，而是维持SD甚至有些增大，但肿瘤切下来后进行病理检查会发现大量坏死。

　　那么pCR和循环肿瘤DNA（ctDNA）清除能否预测免疫新辅助治疗的生存呢？NADIM研究中，多变量分析显示，循环肿瘤DNA（ctDNA）清除可以显著预测长期生存（PFS：HR=0.3，P=0.072；OS：HR=0.05，P=0.024），而pCR也与免疫新辅助治疗后更好的PFS（HR=0.25，P=0.05）相关。

　　NADIM研究pCR及ctDNA清除率与患者长期生存相关性

　　钟文昭教授和闫小龙教授同样对pCR和ctDNA清除作为预后预测治疗指标非常看好。他们表示，在靶向治疗和化疗时代，已经有研究证实pCR与生存结果相关，pCR已成为新辅助治疗研究的重要替代终点。在免疫治疗时代，虽然两者的相关性尚未得到证实，但从现有临床数据来看，非常值得期待。同样，ctDNA清除也有望成为免疫新辅助治疗的疗效预测指标。

　　从NADIM研究3年随访结果可以看出，纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗能够为可切除IIIA期NSCLC患者带来长期生存获益，而pCR和ctDNA清除有望作为长期生存的预测指标。

　　CheckMate-816研究：首次证实免疫新辅助治疗可带来显著pCR获益

　　CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗联合化疗对比单用化疗新辅助治疗可切除IB-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。主要终点是pCR和无事件生存期（EFS）。

　　CheckMate-816的研究结果于2021 AACR年会上以口头报告的形式发布，首次证实了免疫新辅助联合治疗能够为可切除NSCLC患者pCR带来显著改善[3]。而在今年6月的ASCO年会上，CheckMate-816手术治疗结局数据的公布再一次证实了免疫新辅助为患者带来的价值[4]。

　　CheckMate-816研究设计

　　提高约10倍！CheckMate-816研究达到主要终点pCR

　　在今年召开的AACR大会上，CheckMate-816研究的主要研究终点pCR的完整数据公布[3]。结果显示，在ITT人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的pCR率为24%，相比化疗组2.2%的pCR率提高了约10倍（OR=13.94，99%CI：3.49-55.75；p<0.0001）。并且，纳武利尤单抗联合化疗组的MPR率为36.9%，是化疗组（8.9%）的4倍多（OR=5.70, 95%CI：3.16-10.26)。

　　CheckMate-816研究pCR结果

　　CheckMate-816研究MPR结果

　　钟文昭教授表示，CheckMate-816研究的结果既在意料之中，也有意料之外。意料之中的是，免疫联合化疗组相比化疗组的pCR率明显增高，达到约10倍。而意料之外的是，免疫联合化疗的pCR率远低于NADIM研究（24% vs 63%）。对此，他认为可能与多方面原因相关：一是两者的设计不同，NADIM研究是II期单臂研究，而CheckMate-816研究为III期对照研究，更加严谨；二是两者入组人群不同，NADIM研究纳入IIIA期患者，而CheckMate-816研究纳入Ib-IIIA期患者；三是两个研究采用的pCR评估标准不同，CheckMate-816研究可能更加严格。

　　空军军医大学唐都医院是CheckMate-816研究在中国的中心之一，贡献了7例患者。作为参与者，闫小龙教授对造成这种差异的原因进行了补充。他指出：“NADIM研究和CheckMate-816研究中免疫联合患者组采用的配伍化疗方案不同。前者采用的化疗方案是紫杉醇和白蛋白紫杉醇，而后者可选择化疗方案很多，包括培美曲塞、吉西他滨、紫杉醇等。而临床发现白蛋白紫杉醇的效果较高，特别是对于鳞癌患者，单用白蛋白紫杉醇也能带来较高的pCR率，这在我院进行的一项II期临床对照研究中也得到证实。因此，选择合适的配伍用药可能非常重要。”

　　新辅助治疗的周期也可能对pCR率产生影响。“我们在做研究时，外科医生一般采用2-4个周期的新辅助治疗，但我个人观点是要做3-4个周期。我们中心对该研究数据的回顾分析发现，与做1-2个周期新辅助治疗者相比，做3-4个周期新辅助治疗者的MPR率相当，但pCR率更高。”闫小龙教授指出，“此外，与NADIM研究中患者在术后继续接受辅助治疗不同，CheckMate-816研究并没有对此做要求。而从患者药物暴露时间的角度来讲，术后继续免疫辅助治疗更可能获益。因此我认为术后给予1年的免疫辅助治疗是合理的。目前，CheckMate-77T研究正在探索术前纳武利尤单抗+化疗新辅助治疗、术后纳武利尤单抗辅助治疗的模式，非常值得期待！”

　　针对CheckMate-816研究中免疫联合化疗组pCR率相差约10倍、MPR率相差约4倍的情况，钟文昭教授认为这更加体现了免疫治疗的作用。研究中化疗组的pCR率只有2.2%，而MPR率为8.9%，说明化疗也可以使肿瘤大部分缩小，但很难达到pCR。而“高手过招，胜负往往只在毫厘之间”，这种细微的差别可能最终造成截然不同的结局。

　　王慧娟教授总结道： CheckMate-816是第一个证实免疫新辅助联合治疗能够为可切除非小细胞肺癌患者病理完全缓解带来显著改善的随机、III期临床研究，证实了免疫联合化疗在新辅助治疗领域的重要价值，也为我们带来了非常多的思考。 例如，目前临床上几乎所有免疫新辅助研究在术后都要辅助一年的免疫治疗，而CheckMate-816的研究设计是非常有勇气的，术后究竟是否需要进行辅助治疗也是未来非常重要的探索方向。

　　纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗不影响手术结局

　　CheckMate-816手术治疗结局数据于今年ASCO大会公布[4]。数据显示，免疫联合化疗组与化疗组的肺叶切除率（77% vs 61%）、全肺切除率（17% vs 25%）没有显著差异，而且免疫联合化疗组的最终手术率更高（83% vs 75%）。闫小龙教授表示，虽然之前关于免疫联合化疗新辅助治疗对手术结局的影响一直存在争议，但从该研究数据来看，患者的后续手术切除的程度或完整性并未受到影响。

　　CheckMate-816研究基于基线疾病分期的手术类型

　　CheckMate-816研究所有随机患者治疗及手术总结

　　此外，与单用化疗组相比，免疫联合化疗组R0切除率更高（83% vs 78%）。亚组结果显示，在不同分期的肺癌人群中，纳武利尤单抗+化疗组均提高了pCR，降低了残余存活肿瘤细胞（RVT）比例。IB、IIA、IIB和IIIA期的pCR率分别为40% vs 0%、23% vs 3%、24% vs 9%、23% vs 1%。纳武利尤单抗+化疗组和化疗组患者中，原发肿瘤床的中位RVT比例分别为10%和74%，IB/IIA、IIIA期患者中位RVT比例分别为28% vs 79%和8% vs 70%。

　　免疫联合化疗组与化疗组的中位手术时间相当（184min vs 217min），住院时间也没有差别（均为10天）。

　　CheckMate-816研究所有随机患者手术切除完成度

　　CheckMate-816研究不同疾病分期亚组的pCR

　　CheckMate-816研究中，免疫联合化疗组带来显著的病理转归获益

　　CheckMate-816研究不同分期亚组的病理转归深度

　　纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗安全可控

　　安全性方面，免疫联合化疗组和化疗组的任何级别手术相关不良事件发生率分别为41%和47%，3-4级手术相关不良事件发生率分别为11%和15%。“免疫联合化疗的耐受性良好，并未带来更多的术后并发症。这也是我国各个省会城市大医院包括地市级医院都愿意尝试这种新辅助治疗模式的原因。”闫小龙教授说道。

　　CheckMate-816研究安全性数据

　　疗效与安全性兼备，免疫新辅助治疗未来可期

　　NADIM是首个探索纳武利尤单抗联合化疗用于新辅助治疗有效性和安全性的II期研究，其3年随访结果证实了纳武利尤单抗联合化疗新辅助的长期生存获益。III期CheckMate-816研究则首次证实了免疫新辅助联合治疗能够显著改善可切除NSCLC患者pCR，并不影响手术结局。

　　闫小龙教授表示，从这两项研究的现有结果来看，免疫新辅助治疗的NSCLC患者的长期生存获益非常乐观，相信能得到很好的5年生存率结果。作为一名外科医生，他非常看好纳武利尤单抗联合化疗免疫新辅助治疗的长期生存获益并寄以厚望：“期待纳武利尤单抗联合化疗免疫新辅助治疗的5年生存率不仅能够显著优于化疗组，更能够超过50%。我认为希望还是很大的。”

　　“当前免疫新辅助治疗在临床上的开展越来越多。其中，无论是食管癌还是在肺癌方面，免疫新辅助治疗都观察到较好的疗效，能够在术前观察到肿瘤缩小，给予了医生和患者更多的信心。”闫小龙教授对免疫新辅助治疗的安全性也给予了肯定：“虽然最初会有所顾虑，但临床实践中，3级以上免疫相关不良反应（irAE）并不常见，主要不良反应还是来自于化疗，一般发生率也在10%以内。而且，随着当前对irAE的应对策略的完善，即使出现irAE也不再可怕。相比于晚期NSCLC患者，早中期患者应用免疫新辅助治疗的安全性通常更好。”

　　王慧娟教授补充道，免疫治疗是非常好的治疗方式，但是临床上需要谨慎筛选适合使用免疫治疗的患者，例如体质更好的患者更容易从免疫治疗中获益，出现不良反应的几率也相对更低。掌握好安全线是非常重要的。

　　NADIM和CheckMate-816研究证实了免疫联合化疗在新辅助治疗领域的价值，拉开了NSCLC免疫新辅助治疗的序幕，为患者带来了更大生存获益的可能。然而，未来免疫新辅助治疗仍有很多方面需要探索，包括寻找有效的生物标志物筛选免疫新辅助治疗的受益人群并判断疗效与预后；免疫新辅助治疗的周期、用药剂量以及化疗方案选择；以及手术的间隔时间、术后复发模式等。相信随着更多临床研究的开展，以及临床实践经验的丰富，我们将很快得到答案。

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　　参考资料

　　[1]Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1413-1422.

　　[2]NADIM. 2021 WCLC.OA20.01.

　　[3]CheckMate 816. 2021 AACR. CT003.

　　[4]CheckMate 816. 2021 ASCO. 8503.

　　*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点