过敏反应高风险人群可在指导下安全接种辉瑞BNT新冠疫苗

撰文 | 易

责编 | 翊竑

2020年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了辉瑞BioNTech COVID-19疫苗（BNT162b2）和莫德纳COVID-19 疫苗（mRNA-1273）的紧急使用授权，分2剂给药，间隔时间分别为21天和28天。两种疫苗均由纳米颗粒包裹的脂质和核苷修饰的信使RNA（mRNA）组成，该mRNA编码SARS-CoV-2刺突糖蛋白。这两种疫苗在预防COVID-19的有效性约为95%。接种不良事件主要为注射部位疼痛、疲劳和头痛。然而，在全球免疫计划的道路上出现了一些障碍，其中之一是对这些疫苗产生过敏反应的风险。

在辉瑞BNT162b2和莫德纳mRNA-1273疫苗的临床试验中，排除了对疫苗的任何成分有过敏反应史或者对其它疫苗过敏的参与者。此外，在辉瑞BNT162b2研究中，患者其它过敏症的个体也被排除参与。在FDA紧急使用授权后，辉瑞BNT162b2疫苗在普通人群的过敏反应发生率为每100万次注射出现11.1例，增加早期接种案例，更新过敏反应率为每100万剂4.7例。值得注意的是，90%的过敏反应发生在女性中，81%报告了既往过敏。尽管疫苗中的过敏原尚未确定，但是构建疫苗纳米颗粒用于包裹脂质的聚乙二醇（PEG）是可能的候选者。从2020年12月19日开始，以色列是首批使用辉瑞BNT162b2疫苗实施国家COVID-19免疫计划的国家之一。但由于对过敏反应的担忧，许多人推迟了疫苗接种计划。

近日，以色列特尔海秀摩医院Sheba医学中心Nancy Agmon-Levin团队，在JAMA Network Open发表题为Prevalence of Allergic Reactions After Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccination Among Adults with High Allergy Risk的论文，研究人员在Sheba医疗中心开设了一个转诊中心，以提供对BNT162b2疫苗过敏风险的信息和快速评估，进一步提供了在特殊观察下为高危人群接种疫苗的替代方案，旨在使所有人都能获得免疫。在这项研究中，描述了作者在评估和免疫高度过敏个体方面的经验，以及该人群对辉瑞BNT162b2疫苗的不良反应率。

根据以色列卫生部（MOH）和疾病预防控制中心的规定，将患者定义为过敏反应低风险、高风险、或有接种禁忌症。过敏反应低风险的患者包括对吸入性过敏原或昆虫叮咬（包括接受这些过敏原免疫治疗的患者）、食物、乳胶或造影剂敏感的患者，或既往对单一药物组发生非过敏反应的患者，及患有慢性荨麻疹的患者。如果存在以下情况之一，则认为患者处于过敏反应高风险中：（1）先前对任何药物或疫苗有过敏反应，（2）多种药物过敏，（3）多种过敏，或（4）肥大细胞失调。该高风险组在接种疫苗后由专门的过敏小组进行2小时的观察，而那些被认为过敏反应低风险的患者将在接种疫苗后接受30分钟的常规监测。除非患者定期接受某些药物（例如抗组胺药）治疗，否则不建议在接受第一剂疫苗之前预先用药；在那种情况下，他们被指示继续治疗。根据当时以色列卫生部的建议，对PEG和/或2种或更多注射药物过敏的患者被拒绝接种疫苗。

不明确是否处于过敏反应低风险的患者则被要求完成详细的问卷调查，并被转诊到临床免疫学和过敏科进行进一步评估。问卷包括5个问题：（1）对1种或多种口服或注射药物或疫苗的既往过敏或过敏反应，（2）其他过敏症（如昆虫叮咬、食物、吸入性过敏原或哮喘）病史，（3）在先前的过敏反应期间治疗过（即抗组胺药和/或糖皮质激素和/或肾上腺素，或住院治疗），（4）目前使用的药物（即定期使用肾上腺素注射器和/或抗组胺药和/或哮喘治疗），和（5）其他免疫合并症（如慢性荨麻疹、肥大细胞疾病）。如果报告对超过1个药物组（例如青霉素和非甾体抗炎药）过敏，则确定为多种药物过敏。如果患者有以下2项或更多项，则记录到多种过敏：（1）药物过敏，无论化合物数量如何，（2）昆虫叮咬过敏，（3）食物过敏，以及（4）过敏性鼻炎和/或哮喘。

在大约8周的研究期间，8102人向传染病和感染防控小组发送了与疫苗相关的问题；6883 人（85.0%）被推荐在常规环境中接受接种。其他1219人（15.0%）被要求完成一份问卷，并由临床免疫学和过敏团队转介进行评估。在医生对所有问卷进行评估后，另外785人被定义为低风险，并被推荐在常规环境中接受接种。在常规环境中接种后，患者或其全科医生没有向转诊中心报告严重的过敏反应。其中，发现5名患者（0.1%）不符合免疫接种条件（2名患者因已知对PEG敏感，3名患者对不同的注射药物有多种过敏反应）。相对较小的429名患者（5.3%）（304名女性）被定义为高度过敏，建议在特殊观察下接受接种。在这429名患者中，304名（70.9%）是女性，她们的平均（SD）年龄为52（16）岁。具体流程如下图。

图1. 过敏风险评估流程图

第一剂疫苗后的早期反应

在接种疫苗后的2小时观察期间，9名女性（2.1%）出现过敏反应。6名患者（1.4%）发生了轻微的即时过敏反应，包括皮疹或潮红、舌头或悬雍垂肿胀，或在观察期间通过抗组胺药治疗缓解的咳嗽。3名患者（0.7%）出现过敏反应，在接种疫苗后10至20分钟内出现，所有3名患者均出现明显的支气管痉挛、皮疹、瘙痒和呼吸急促；2名患者出现血管性水肿；1例患者出现胃肠道症状。他们接受了肾上腺素、抗组胺药和吸入支气管扩张剂的治疗。1名患者还接受了全身糖皮质激素治疗。症状在2到6小时内消失，没有患者需要住院治疗。其中2名患者有多种药物过敏的先前诊断，1名患者有过敏反应和哮喘的食物过敏。这3名患者没有接种第二剂疫苗，也没有接种任何其他COVID-19疫苗，因为在研究期间以色列没有其他疫苗可用。研究团队在2周内对所有9名对第一剂出现即时反应的患者进行了随访；没有人报告复发或持续的过敏症状。10名患者（2.3%）发生了非过敏性不良事件，包括头晕（3名患者）、感觉异常（5）和迷走神经反应（2）。大多数接种疫苗的高度过敏个体（412 [96.0%]）没有立即发生不良事件。

第一剂疫苗后的晚期不良事件

在第二次免疫接种之前（即第一次给药后21天）记录了局部和全身不良事件，无论是过敏性还是非过敏性。截至2021年2月22日，218名高度过敏患者（50.8%）接受了第二剂。与辉瑞-BioNTech 3期临床试验相比，最常见的不良事件是注射部位疼痛，在55岁以上的参与者中发生率低于年轻参与者（127人中的108人[85.0%] vs 91人中的56人[61.5%]；P < .001)。两个年龄组最常见的全身性不良事件是疲劳、头痛和肌肉疼痛。在这个高度过敏的队列中，首次给药后几天出现皮疹、瘙痒或荨麻疹的率为14.7%（218人中的32人）。

第二剂疫苗后的早期反应

截至2021年2月22日，218名高度过敏患者还接种了第二剂BNT162b2疫苗（即第一剂后21天）。观察期间，214名患者（98.2%）无过敏反应，4名患者（1.8%）有轻微过敏反应（3名患者出现潮红，1名患者出现潮红和咳嗽，对抗组胺药和支气管扩张剂治疗有反应）。在这4名患者中，3名患者在第一次给药后也有轻度反应，并在接受第二次给药前接受了术前用药（例如抗组胺药和支气管扩张剂），而1名患者仅在第二次给药后出现了反应。

图2. 接种第一剂疫苗后不同年龄段人群的局部及全身性不良反应

综上所述，在2020年12月27日至2021年2月22日的一项前瞻性队列研究中，8102名申请到Sheba医疗中心COVID-19疫苗转诊中心的过敏患者接受了包含详细问卷的算法的风险评估。429人被认定为“过敏反应高风险”，其中304人（70.9%）是女性，平均（SD）年龄为52（16）岁，全部人员在医疗监督下进行了接种。在接种第一剂辉瑞BNT162b2疫苗后，420名患者（97.9%）没有立即出现过敏事件，6名（1.4%）出现轻微过敏反应，3名（0.7%）出现过敏反应。在研究期间，218名（50.8%）接受了第二剂辉瑞BNT162b2疫苗，其中214名（98.2%）没有过敏反应，4名患者（1.8%）有轻微过敏反应。除了在过敏患者中更常见的延迟性瘙痒和皮疹外，其他即时和迟发反应与一般人群中的反应相当。因此，这项研究表明，大多数有过敏性疾病病史的患者，特别是高度过敏的患者，可以通过使用一种包括转诊中心、风险评估问卷和特殊医疗监督的算法，在不同医疗机构安全地进行接种。

专家点评

同期，范德比尔特大学医学中心Elizabeth J. Phillips应邀发表Allergic Reactions After COVID-19 Vaccination—Putting Risk Into Perspective论文进行评述，指出本项研究提供了一种务实的策略，强调了与辉瑞BNT162b2疫苗相关的过敏反应的一些重要教训和经验，可以将这些经验教训推广到莫德纳和其它类似赋形剂和结构的mRNA疫苗接种中，推动疫苗的全面接种。

同时，Elizabeth J. Phillips也指出这项研究的显著局限性，缺乏对过敏反应的验证，包括那些有多种药物过敏警告的人，他们通常对所讨论的药物没有过敏反应，处于过敏反应低风险，并且可以删除所有药物的过敏警示。将那些对2种或更多不含PEG注射药物有反应的人排除在接种辉瑞BNT162b2疫苗之外，是目前不推荐的做法。此外，本研究也没有测量血清中过敏反应标志物，因此也无法直接了解过敏机制。

评述中，Elizabeth J. Phillips还发出一系列疑问，例如，新冠mRNA疫苗过敏反应的危险因素和机制是什么？对第一剂的严重过敏反应真的是同一疫苗第二剂的禁忌症吗？在担忧过敏反应和不知道后果与机制的情况下，早期指导建议那些对PEG有过敏反应史的人，被排除接种mRNA疫苗，然而，真正对PEG过敏的患者很少见，也缺乏将PEG作为新冠mRNA疫苗反应中潜在抗原的报道。目前，与新冠mRNA疫苗相关的过敏反应的主要机制是否与IgE介导或非IgE介导的机制有关？包括补体或接触途径的激活也尚不清楚。此外，在对第一剂疫苗过敏或产生其它即时反应后，越来越多的关于第二剂耐受性的报告强烈反对了IgE介导的机制。

原文链接：

1. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2783626?resultClick=3

2. https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2783633?resultClick=3