顶刊发文！北大孔炜团队揭示Nidogen-2 维持血管平滑肌细胞的表型

细胞外基质 (ECM) 微环境如何调节血管平滑肌细胞 （VSMC) 的收缩表型并赋予血管稳态仍然难以捉摸。

2021年7月28日，北京大学孔炜团队在Circulation（IF=29·69） 在线发表题为“Nidogen-2 Maintains the Contractile Phenotype of Vascular Smooth Muscle Cells and Prevents Neointima Formation via Bridging Jagged1-Notch3 Signaling”的研究论文，该研究通过使用Gene Ontology（GO）注释结合文献检索收集了VSMC表型相关基因数据集（VSMCPRG数据集）。ECM 蛋白基因与来自 VSMCPRG 数据集的基因之间的蛋白质-蛋白质相互作用的计算分析揭示了候选基因 nidogen-2，一种参与 VSMC 表型调节的 BM 糖蛋白。

事实上，nidogen-2 缺陷的 VSMC 在体外表现出收缩表型的丧失，并且与野生型 （WT） 小鼠相比，nidogen-2-/- 小鼠表现出加重的颈动脉线损伤后新内膜形成。进一步的生物信息学、免疫共沉淀和荧光素酶分析表明，nidogen-2 与传统的 Notch 配体 Jagged1 特异性相互作用。Nidogen-2 通过 Jagged1-Notch3 信号而不是 Notch1 或 Notch2 信号维持 VSMC 收缩表型。值得注意的是，nidogen-2 增强了 Jagged1 和 Notch3 的相互作用以及随后的 Notch3 激活。相反，在 nidogen-2 缺陷的 VSMC 中，Jagged1 和 Notch3 相互作用、信号激活和 Jagged1 触发的 VSMC 分化被显著抑制。因此，与野生型小鼠相比，Jagged1 过表达对新内膜形成的抑制作用在 nidogen-2-/- 小鼠中减弱。

总之，Nidogen-2 在体外和体内通过 Jagged1-Notch3 信号通路维持 VSMC 的收缩表型。Jagged1-Notch3 信号传导需要 Nidogen-2。

根据环境因素，VSMCs 可以经历从收缩表型到去分化表型的转变，同时表现出收缩蛋白的表达减少和增殖、迁移和分泌能力的增加。令人信服的证据表明，VSMCs 的表型转变在动脉粥样硬化、伤后再狭窄、血管钙化和动脉瘤等多种心血管疾病的发病机制起重要作用。拉伸等生物力学因素、生长因子/细胞因子等生化因素、转录和表观遗传调节因子驱动 VSMC 的表型转变。相比之下，VSMC 如何在生理和病理条件下维持收缩表型和赋予血管稳态知之甚少。

细胞外基质主要由胶原蛋白、弹性蛋白、糖蛋白和蛋白多糖组成，构成了一个支持组织完整性和微调细胞行为的动态微环境。最近的一项定量蛋白质组学分析确定了人类主动脉中的 150 多种基质蛋白，并揭示了损伤后心内膜中的动脉 ECM、 动脉硬化斑块和动脉瘤。ECM 蛋白软骨寡聚基质蛋白 (COMP） 维持 VSMC 的收缩表型并防止新内膜增生。COMP 降解金属蛋白酶 ADAMTS-7 促进小鼠和人类的心内膜形成和动脉粥样硬化的发展。

基底膜是一种特殊的、无定形的、致密的、片状 ECM 结构，厚度为 50-100 nm，由层粘连蛋白、IV 型胶原蛋白、nidogen/entactin、perlecan 等组成。特别是 IV 型胶原蛋白和 laminin 使 VSMC 保持在收缩状态，而纤连蛋白促进 VSMC 从收缩到合成表型的转换。然而，关于 ECM 蛋白如何调节 VSMC 表型的知识还远远不够。

PPI 网络提供了复杂的信息，并已成功应用于靶基因识别和药物再利用。该研究中，收集了一个 VSMC 表型相关基因数据集（VSMCPRG 数据集）。使用 VSMCPRG 数据集和来自 HPRD 数据库的高质量文献衍生 PPI 网络，对来自 VSMCPRG 数据集的基因与来自Gene Ontology（GO）和先前文献的 ECM 蛋白编码基因之间的 PPI 进行了计算分析。

该研究确定了候选 VSMC 表型相关蛋白 nidogen-2。Nidogen-2 是一种 200 kDa BM 糖蛋白。该研究发现 nidogen-2 维持 VSMC 的收缩表型并通过桥接 Jagged1-Notch3 信号传导防止新内膜形成。此外，体外和体内 Jagged1-Notch3 信号传导需要 nidogen-2。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053361