大自然中有取之不尽的各种具有生物活性的物质，其中很可能蕴含着具有医用价值的分子。例如青霉素的发现，改写了人类的医学史。但是在很多情况下，即便找到了这种潜在的有效物质，因为提取困难，数量稀少，也难以投入实际的临床治疗中。苏黎世联邦理工学院的研究人员开发了一种新的人工智能 ，能够以有针对性的方式识别天然产物的生物活性，然后找到与天然物质具有相同效果但更易于制造的化合物分子。这为开发新药找了了一种全新的路径，有可能改写药物研究的规则手册。
天然物质的目标分子
根据不完全统计，人类目前总共只有大约 4000 种基本不同的药物。相比之下，人类蛋白质的数量估计高达 400000种，每一种蛋白质都有可能是药物产生效果的标靶。苏黎世联邦理工学院计算机辅助药物设计教授 Gisbert Schneider认为，现在开发的新药当中，有一半都是在模仿某种天然存在物质，因为大多数天然产品都是通过进化机制选择后，存在某种活性成分才持续存在至今的。
然而，大多数天然产物的生物活性是未知的，许多具有药理活性的天然产物稀缺，只能用生物培养获取，替代方法也往往有着非常复杂的合成路线，这使得新药很难投入工业化批量生产。
Gisbert Schneider 和他的团队提出了新的方法：先寻找天然产物的可能的目标蛋白，然后根据相关的反应模式寻找具有类似效果的简单化学分子。与传统筛选方法相比，使用这种方法找到具有医学意义的活性成分和目标蛋白对的机会要大得多，
用细菌分子测试
研究团队用 marinopyrrole A 测试了他们的想法。这是一种已知的具有抗生素、抗炎和抗癌特性的细菌分子。但是，关于 marinopyrrole A 与人体中的哪些蛋白质相互作用以产生这些效果的人们仍然不太清楚。
为了找到 marinopyrrole A 的可能目标蛋白，研究人员使用了他们自己开发的算法。该算法采用机器学习模型，将 marinopyrrole A 的药理学上可能的部分与已知药物的相应模式进行比较，这些药物结合的目标蛋白是已知的。根据模式匹配，研究人员识别出marinopyrrole A 可以结合的八种人类受体和酶。这些受体和酶参与炎症和疼痛过程以及免疫系统等。
经过实验室验证，marinopyrrole A 确实可与大多数预测的蛋白质产生了可测量的相互作用。“我们的人工智能方法能够以通常超过 50% 的可靠性缩小天然产物的蛋白质目标，这简化了对新药物活性剂的搜索，”Schneider说。
创造一个廉价的替代品
但研究小组的工作并没有结束。如果要使关于marinopyrrole A的靶蛋白的发现转发为有用的治疗方法，则必须找到一种易于制造的分子。毕竟，marinopyrrole A 与许多其他天然物质一样， 具有相对复杂的结构，这使得实验室合成既耗时又昂贵。
为了寻找具有相同效果的更简单的化合物，研究人员使用了他们自己设计的另一种算法。这个人工智能程序的任务是成为一名“虚拟化学家”，寻找与marinopyrrole A 具有相似化学功能的分子，尽管它们具有不同的结构。根据算法的限制，还必须能够在最多三个合成步骤中制造分子，以确保简单、低成本的生产。
具有相同效果的新化学结构
为了找到新分子的合成路线，该软件可以利用的“原料”包含 200 多种起始材料、25,000 种可购买化学配料和 58 个既定反应方案的目录。在每个反应步骤之后，该程序选择在功能方面与 marinopyrrole A 最匹配的变体作为下一步的起始材料。
总的来说，该算法基于 334 个不同的支架找到了 802 个合适的分子。研究人员在实验室合成了最好的四个，并发现它们的反应模式与marinopyrrole A非常相似。它们对算法确定的八种目标蛋白中的七种都具有明显的作用。
AI发现的合成路线与化学家人工设计的合成路线惊人的相似
随后，研究人员详细研究了最有前途的分子。X 射线结构分析表明，计算机生成的化合物与目标蛋白的活性中心结合的方式与已知的该酶抑制剂的方式大致相同。尽管结构不同，但人工智能发现的分子使用相同的反应机制工作。
Gisbert Schneider说：“我们的工作证明，人工智能算法可以有针对性地设计活性成分，其效果与天然物质相同，但结构更简单。这不仅有助于制造新药，还有助于个对整个新药研发体系进行革新”。 因为该团队开发的方法不仅可以用于开发新药，也可以用来针对现有药物的作用模式开发结构完全不同但是效果类似的“仿制药”，这种药到底是否应该受到专利权的约束，AI开发的新分子和合成路线是否也可以申请专利，这都可能在未来引发争议。
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