据估计，到2050年，全球将有约3000~4000万老年人会受到认知障碍的困扰[1]。在导致认知障碍的众多危险因素中，高血压是其中影响范围最广（全球近10亿患者），且可予以早期干预的重要病理状态。因此，探究高血压和认知障碍之间的复杂关系，对改善认知障碍具有重要意义。
实际上，在之前的研究中，科学家已经通过长期临床随访证实，中年时期患高血压的患者更容易出现认知障碍[2]。然而，在老年人群中，高血压和认知障碍的关系，目前仍不明确。此外，高血压究竟是如何导致认知障碍的，目前也知之甚少。
近日，由复旦大学附属华山医院郁金泰教授领衔的研究团队在国际主流认知障碍研究杂志 Alzheimer’s & Dementia，发表了针对我国高血压患者血压及认知障碍的相关性的重要研究成果[3]。他们发现，高血压患者尤其是血压波动性大的患者更容易发生认知功能障碍，而且背后的分子机制可能由Tau蛋白所介导。
据了解，本项目是目前最大规模系统性分析血压、认知功能及AD核心病理生物标记物三者间相关性的临床研究，为阐明高血压与认知障碍间的相关性提供了新的线索。
论文首页截图
阿尔兹海默症（AD）是以脑部的细胞外淀粉样斑块及细胞内神经原纤维缠结为主要病理表现的最常见认知障碍类型。
早在临床前期，AD患者的脑脊液（CSF）中即可检测到淀粉样β蛋白（Aβ42）、磷酸化Tau蛋白（p-Tau）、总Tau蛋白（t-Tau）等提示上述病理改变的蛋白指标[1]。而这些AD相关的核心病理改变，是否参与了血压对认知障碍的影响呢？
为了搞清楚上述问题，郁金泰团队以中国阿尔兹海默症生物标记物及生活方式数据库（Chinese Alzheimer’s Biomarker and LifestylE, CABLE）为研究对象，开展了他们的研究。
CABLE数据库自2017年起，收集了40-90岁的我国北方人群的外周血及脑脊液生物样本，并对收录者进行了整体临床神经精神评估。郁金泰团队选取了数据库中1546位无认知障碍、无焦虑抑郁等情绪障碍的人群数据。
从受试者的基线数据上看，高血压患者的平均年龄及男性患者比例均明显高于对其他人群。同时，高血压患者罹患糖尿病、慢性心脏病、高脂血症及房颤的比例也显著高于其他人群。在此基础上，研究人员进一步综合分析了受试者的血压指标、认知功能指标及AD相关核心病理改变。
总的来看，在认知功能方面，高血压人群的MOCA认知功能评分明显低于无高血压人群。同时，高血压患者脑脊液中Tau、p-Tau水平显著高于对照人群。
进一步的亚组分析发现，上述现象在中年就确诊高血压的患者中更显著；而晚年时期发生高血压的患者的MOCA评分及Tau相关生物标记物水平与对照人群无明显差异。
这一结果提示我们，高血压可不仅仅是认知障碍的危险因素之一，更可能参与调控了Tau相关的神经病理表现。据此，研究者进一步分析发现，高血压与认知障碍间的相关性可能由Tau蛋白所介导，其所介导的比例约为11%~17%。
高血压与认知功能及Tau相关生物标记物的相关关系
随后，郁金泰团队分析了多种血压指标与认知功能的相关性。他们发现：收缩压增高、舒张压降低均分别与认知功能存在明显的负向相关关系。这就提示我们，代表收缩压与舒张压之间差值的脉压，有可能是更好的与认知功能关联的指标。
据此，研究者们分析了脉压与认知功能间的相关性，发现这一指标与认知功能之间的相关性更强。
为搞清楚高血压导致认知障碍的因果关系及内在机制，郁金泰团队做了进一步分析，在此基础上他们发现：Tau相关病理改变部分介导了（比例约占15%~24%）高血压相关的认知功能障碍。这一效应在中年诊断的高血压患者中更为显著，Tau蛋白介导的认知功能障碍占比约为14%~30%。
脉压与认知功能及Tau相关生物标记物的相关性分析
依据上述脉压与认知功能的相关性分析，研究者猜想血压的变异度（BPV），即一定时间内血压的波动程度，是导致高血压患者对认知障碍易感的重要因素。相关性分析进一步证实了这一猜想，模式图如下所示。
高血压导致认知障碍模式图
考虑到除Tau蛋白外，淀粉样蛋白Aβ42也是AD的核心病理指标。郁金泰团在分析了Aβ42、血压指标、认知功能三者间中介效应发现，Aβ42并不参与介导高血压导致的认知功能下降。
总的来说，这个研究表明：中年时期出现的高收缩压、晚年时期出现的低舒张压以及高脉压均与认知障碍的发生及Tau相关的病理表现密切相关；而且这种血压与认知障碍之间的联系是部分由Tau蛋白所介导的，与淀粉样变无关。
值得一提的是，上述研究结果对认知障碍的临床治疗也有着重要的提示意义。
它提醒临床医生，在AD的临床筛查中，不应只关注到高血压诊断本身或者单一的血压指标，医生们需要关注到更多的血压检测指标。此外，降压治疗也不能只监测到降低血压水平，还应关注脉压，血压变异度等。
最后，我们在此也温馨提醒各位高血压患者：遵医嘱按时按量服药，控制血压很重要！
参考文献：
1、Scheltens, P. et al. Alzheimer's disease. Lancet 388, 505-517, doi:10.1016/S0140-6736(15)01124-1 (2016).
2、Ou, Y. N. et al. Blood Pressure and Risks of Cognitive Impairment and Dementia: A Systematic Review and Meta-Analysis of 209 Prospective Studies. Hypertension 76, 217-225, doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14993 (2020).
3、Hu, H. et al. Tau pathologies mediate the association of blood pressure with cognitive impairment in adults without dementia: The CABLE study. Alzheimers Dement, doi:10.1002/alz.12377 (2021).
责任编辑丨BioTalker
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