EGFR外显子20插入（EGFR ex20ins）突变约占所有EGFR突变的4%-12%。EGFR ex20ins突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常对EGFR-TKIs治疗不敏感，目前尚无公认的靶向治疗方法，预后较差。值得欣喜的是，今年的ASCO大会针对EGFR ex20ins 突变NSCLC公布了多项研究进展，其疗效究竟如何呢？
DZD9008（Abstr 9008）
DZD9008是一种针对EGFR/HER2 20ins突变设计的小分子化合物，目前正在进行两项I/II期研究（NCT03974022和CTR20192097）。两项研究的目的在于评估DZD9008在EGFR/HER2阳性NSCLC患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤疗效。这两项研究都包括剂量递增和扩展队列。合并分析以确定推荐的II期推荐剂量（RP2D）。
在本次ASCO会议上报道的研究，共纳入97例EGFR/HER2突变NSCLC患者，接受DZD9008 的剂量为 50 mg 至 400 mg，每日一次。
结果显示，DZD9008最佳耐受剂量 (MTD)为400mg，剂量限制性毒性(DLTs)为腹泻和心律失常。常见的3级不良反应为腹泻（5.2%）和皮疹（1%）。56例患者（42.9%的患者脑转移）接受了疗效评估。既往中位治疗线数为2（范围1-10），既往接受过化疗的患者为92.9%（52/56）；既往接受过TKI治疗的患者为44.6%（25/56），其中1例接受过poziotinib治疗；脑转移患者为42.9%（24/56）。
部分患者在≥ 100mg剂量水平时出现缓解。RP2D剂量为300mg/d，客观缓解率（ORR）为48.4%（15/31），疾病控制率（DCR）为90.3%（28/31）。在不同的EGFR ex20ins突变NSCLC亚型中观察到抗肿瘤活性。截至数据截止日期，平均治疗时间为100天（范围1-422）。最长的缓解持续时间超过6个月，22名缓解者中有18人仍在应答。
DZD9008在EGFR ex20ins突变NSCLC中显示出良好的安全性和抗肿瘤疗效。
CLN-081（Abstr 9077）
CLN-081（TAS6417）是一种新型的口服EGFR-TKI，具有EGFR突变的广泛适应性，和更高的突变选择性，除了可用于EGFR ex20ins突变外，还可以适用于EGFR ex18ins、ex21ins等少见突变，因此CLN-081具有更大的临床治疗窗口。本次ASCO大会上公布了一项多中心I/IIa期试验（NCT04036682）的中期结果，评估CLN-081在晚期EGFR ex20ins突变 NSCLC中的作用。
截至2021年4月1日，该研究纳入了45例既往接受铂类药物治疗的EGFR ex20ins突变 NSCLC患者。入组患者接受CLN-081治疗，剂量分别为30 mg、45 mg、65 mg、100 mg和150 mg，每日两次。
最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是皮疹 (76%)、腹泻 (22%)、甲沟炎 (22%)、恶心 (18%)、口腔炎 (18%) 和皮肤干燥(18%)。≥3级TRAE 包括贫血 (9%)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)升高 (4%)、腹泻 (2%)、淀粉酶升高 (2%)、中性粒细胞减少 (2%)和口腔炎 (2%)。
在42例疗效可评价的患者（RECIST 1.1）中，21例（50%）达到部分缓解（PR；13例已确认，5例待定，3例未确认）。20例患者疾病稳定（SD），1例患者疾病进展（PD）。所有剂量水平的DCR为 64%。98%（41/42）的患者达到了SD或PR的最佳反应， 76%的患者在治疗第六周出现了一定程度的肿瘤缩小。患者报告的呼吸困难、呼吸急促和咳嗽等症状迅速改善。
Mobocertinib（Abstr 9014）
Mobocertinib（TAK-788）是一款靶向EGFR ex20ins的强效口服药物，在中国和美国以获得突破性疗法认定，治疗铂化疗后进展的EGFR ex20ins突变NSCLC患者。NCT02716116研究是一项开放标签、多中心研究，包括递增/扩展队列和EXCLAIM扩展队列。纳入患者为接受过至少一线治疗后进展的局部晚期或转移性EGFR ex20ins 突变NSCLC患者，接受mobocertinib 160mg每天一次。主要终点为由独立审查委员会（IRC）评估的ORR。本次ASCO大会报道了114例经铂类治疗的患者（PPP）和96例EXCLAIM队列患者的疗效和安全性数据。
截至数据截止日期2020年11月1日，PPP队列患者中（n=114），66%为女性，60%为亚洲患者，59%患者既往接受过≥2线的系统性全身治疗。研究结果显示，经IRC评估的ORR为28%；DCR为78%（95%CI 69~85）；中位缓解持续时间（DOR）为17.5个月。
EXCLAIM队列中，基线检查时脑转移患者有33/96例（34%）。EXCLAIM队列中有40%的患者以及73%的脑转移患者，IRC评估的疾病进展（PD）的首个部位是大脑。
在 PPP 和 EXCLAIM 队列的所有预先指定的亚组中都观察到了缓解。PPP队列中TRAEs主要包括腹泻 (91%)、皮疹 (45%)、甲沟炎 (38%)、食欲下降 (35%)、恶心 (34%)、皮肤干燥 (31%)、呕吐 (30%)、血肌酐升高 (25%)、口腔炎 (24%) 和瘙痒 (21%)，唯一≥3级TRAE是腹泻。
Poziotinib（Abstr 9093）
EGFR ex20ins突变NSCLC脑转移风险高，预后较差。Poziotinib是一款具有较高中枢神经系统（CNS）活性的小分子靶向药物。本次ASCO大会公布了poziotinib正在进行的多队列、多中心II期研究ZENITH20（NCT03318939）的颅内缓解疗效数据。
ZENITH20研究纳入了经治和初治的晚期/转移性EGFR或HER2 ex20ins 突变NSCLC患者，分为三个队列：队列1（C1）既往接受过抗EGFR药物治疗（n=115）；队列2（C2）既往接受过抗HER2治疗（n=90）；队列3（C3）未接受过全身治疗（n=79)。三组均包含基线检查时存在稳定脑转移的患者。入组患者每天口服 poziotinib 16mg，随访时间长达24个月。
三个队列的患者中位年龄为60.5岁。C1、C2和C3队列的中位随访时间分别为7.3、8.3和9.2个月。基线脑转移NSCLC患者（n=36），ORR为22.2%（8/36），DCR为88.9%（32/36）。每个队列中有1例患者达到完全的颅内缓解，3个队列的疾病稳定率为80.6%，C2队列为92.9%。C1和C3队列中各有2例患者疾病进展（PD），C2队列中无CNS进展。
参考文献：
1. Preliminary safety and efficacy results from phase 1 studies of DZD9008 in NSCLC patients with EGFR Exon20 insertion mutations.2021 ASCO.Abstr 9008.
2. Safety and activity of CLN-081 (TAS6417) in NSCLC with EGFR Exon 20 insertion mutations (Ins20).2021 ASCO.Abstr 9077.
3. Mobocertinib (TAK-788) in EGFR exon 20 insertion (ex20ins)+ metastatic NSCLC (mNSCLC): Additional results from platinum-pretreated patients (pts) and EXCLAIM cohort of phase 1/2 study.2021 ASCO.Abstr 9014.
4. CNS activity of poziotinib in NSCLC with exon 20 insertion mutations.2021 ASCO.Abstr 9093.
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