胡泽平等合作揭示COVID-19炎症反应的代谢调控及潜在治疗策略

由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的肺炎（COVID-19）疫情对全球公共卫生安全造成严重威胁，世界卫生组织（WHO）已将其列为全球性大流行病，累计死亡人数已超过260万，迫切需要有效的治疗策略。细胞因子释放综合症（cytokine release syndrome, CRS，也称为“细胞因子风暴”）是COVID-19重症患者的重要临床特征，表现为促炎性细胞因子/趋化因子的大量分泌，是引起多器官损伤、功能衰竭等危重症和不良预后的重要因素【1,2】。靶向CRS相关细胞因子的免疫治疗策略提示阻断促炎性细胞因子释放具有治疗COVID-19的潜在可能【3,4】。因此，探究COVID-19患者中促进CRS相关促炎性细胞因子分泌的驱动因素十分必要。

近年来的免疫代谢相关研究发现，细胞代谢重编程在激活免疫系统和炎症反应（包括病毒感染导致的细胞因子分泌）中发挥重要的调控作用【5,6】。虽然已有研究表明COVID-19患者的外周血代谢物与炎症细胞因子的分泌密切相关【7】，但对于SARS-CoV-2感染后宿主代谢重塑对炎症反应的调控功能，目前仍然缺乏全面的认识【8,9】。

2021年3月12日，清华大学药学院胡泽平课题组与重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙课题组合作，在Nature Communications期刊在线发表题为Integrated cytokine and metabolite analysis reveals immunometabolic reprogramming in COVID-19 patients with therapeutic implications 的研究论文，通过代谢组学和炎症因子整合分析，发现COVID-19患者血清代谢物与促炎性细胞因子间存在紧密关联，而干预精氨酸、色氨酸或嘌呤代谢可以有效调节SARS-CoV-2感染的恒河猴外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMC）中促炎性细胞因子的释放。

为了探讨COVID-19患者的代谢重塑与CRS之间的关联性，作者利用靶向和非靶向代谢组学技术，对重症患者、轻症患者、非COVID-19急性上呼吸道感染者和健康对照者的血清进行了分析，全面地描绘了COVID-19轻症和重症患者血清中显著改变的代谢途径，同时揭示了轻症随访患者血清中代谢物在疾病治疗进程中的变化。结果发现与急性上呼吸道感染者和健康对照者相比，COVID-19患者具有独特的代谢异常特征，其中36种嘌呤、色氨酸和精氨酸代谢途径相关代谢物的水平变化与疾病严重程度相关。进一步检测上述队列血清中的28种细胞因子/趋化因子，发现CRS相关细胞因子水平随疾病严重程度呈递进式升高。值得关注的是，血清代谢物与细胞因子/趋化因子的相关性分析表明两者之间存在紧密关联，并特别提示了重症患者中与促炎性细胞因子相关的代谢途径，例如精氨酸与CRS相关炎性细胞因子IL-6、IL-1β、M-CSF、IL-12 p70、IFN-α2等呈现强关联性，因此推测重要代谢通路对促炎性细胞因子/趋化因子分泌具有潜在的调控作用。

为了探明代谢重塑在调控细胞因子分泌中的功能，作者利用从SARS-CoV-2感染的恒河猴模型分离的PBMC进行体外干预实验，观察干预相关代谢通路能否调控PBMC细胞因子的分泌。结果显示，外援补充代谢物精氨酸、或加入色氨酸代谢抑制剂Epacadostat或嘌呤代谢相关抑制剂霉酚酸可以有效调控SARS-CoV-2诱导的PBMC促炎性细胞因子的释放，其中大部分细胞因子与CRS有关。有意思的是，外源添加促炎细胞因子混合物可导致PBMC中部分代谢物水平发生改变，表明SARS-CoV-2感染所导致的代谢重塑至少部分是由过度促炎细胞因子分泌所引起。

综上，该研究通过对COVID-19患者的代谢重塑与炎症反应进行整合分析，发现特别在重症患者中两者密切相关且相互影响，而干预精氨酸、色氨酸或嘌呤代谢能够显著改善过度炎症反应。该研究为SARS-CoV-2感染引起CRS的分子机制提供了新见解，并提示代谢干预或可作为治疗COVID-19 患者中CRS的潜在新策略。

清华大学药学院博士生肖楠、博士后聂萌、庞欢欢、王博弘以及重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室研究员胡接力为该论文的共同第一作者。清华大学药学院胡泽平研究员、重庆医科大学感染性疾病分子生物学教育部重点实验室黄爱龙教授与唐霓教授为共同通讯作者。

胡泽平课题组长年致力于新型代谢组学和代谢流分析技术研发，以及肿瘤和病毒性传染病等的代谢重塑研究。长期招聘优秀博士后，感兴趣者请联系zeping_hu@tsinghua.edu.cn。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-21907-9

参考文献

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3.Strohbehn, GW. et al. COVIDOSE: Low-dose tocilizumab in the treatment of Covid-19. medRxiv (2020), doi:10.1101/2020.07.20.20157503

4.Walz, L. et al. Janus Kinase-Inhibitor and Type I Interferon Ability to Produce Favorable Clinical Outcomes in COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. medRxiv (2020), doi:10.1101/2020.08.10.20172189

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