NORA研究背后的故事｜吴小华教授：中国方案多重获益，尼拉帕利照亮长生存希望

PARP抑制剂（PARPi）为卵巢癌治疗格局带来了革命性突破，推动其进入了减瘤术+含铂化疗+PARPi维持治疗的三段式优化模式，显著生存获益重燃了人类攻克卵巢癌的信心和希望。由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头开展的尼拉帕利维持治疗铂敏感复发卵巢癌的全国多中心Ⅲ期随机对照试验——NORA研究结果荣登2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，并于2021年2月于ESMO年刊《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志上全文发表。优异数据引发广泛国际关注。为此，我们特邀吴小华教授解读研究价值，分享研究故事。本文整理访谈精要如下。

专家简介

吴小华 教授

主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任

妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家

现担任中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

上海市抗癌协会理事

妇科肿瘤专业委员会主任委员

曾任IGCS教育委员会委员、亚太地区理事候选人；SGO国际委员会委员；美国西北大学医学院客座教授等。目前还担任Internatioanl Journal of Gynecological Cancer, Cancer Medicine, Journal of Gynecological Oncology等杂志编委。

中国方案，量体裁衣，多重获益：
个体化起始剂量，减毒不减效

Q1：NORA研究的亮点之一是个体化起始剂量，这是出于怎样的考量，为研究带来怎样的挑战？

吴小华教授：尼拉帕利在维持治疗铂敏感复发卵巢癌的国际Ⅲ期临床试验——NOVA研究中显示出了很好的疗效。但我们知道所有PARPi都有其不良反应（AEs），尤其是血液毒性反应。随后NOVA研究的回顾性分析——RADAR分析发现，在基线体重<77 kg和血小板计数<150000/μL的患者中，血液毒性反应（包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血等）发生率更高。但这是回顾性分析的结果，需要经前瞻性研究进一步证实；对于体重普遍更轻的中国患者来说这一发现更加有临床意义。由此，我们在针对中国人群的NORA研究开展后不久，及时修订了研究方案，采取了个体化起始剂量给药，即对于基线体重<77 kg或基线血小板计数<150000/μL的患者采用200 mg/日起始剂量、其余采用300 mg/日起始剂量。NORA研究入组患者（265例）平均体重约为60 kg，因此绝大多数受试者（249例）使用的是200 mg/日起始剂量。这一点与国际III期临床NOVA研究有着很大的不同。

当然，由于这是减量方案在中国开展的首个研究，在早期阶段，对于其是否会降低疗效，我们仍是顾虑和担忧的。欣慰的是，从NORA研究结果中我们看到，尽管尼拉帕利起始剂量降低，但疗效与NOVA研究相当甚至更优，意向性治疗（ITT）人群中位无进展生存期（PFS）达到18.3个月，较安慰剂组显著延长了超1年[18.3个月对5.4个月，风险比（HR）=0.32，95%可信区间（CI）：0.23～0.45，P<0.0001]；gBRCA突变亚组中位PFS尚未达到，且无论gBRCA突变及非突变亚组还是其他预设亚组，尼拉帕利组均一致显著生存获益；总体AEs发生率显著降低，尤其是血液毒性反应，血小板减少发生率从NOVA研究中的33.8%降低到本研究的11.3%。从获益风险比来看，NORA研究是非常成功的。

中国数据指导中国临床，PARPi有效遏制复发、改善生存现状

Q2：您当初牵头开展NORA研究的初衷是什么？PARPi为卵巢癌治疗带来了哪些改变？

吴小华教授：我们知道卵巢癌的复发率非常高，约70%~80%的患者在一线治疗即复发，二线治疗复发率则更高，且越往后线PFS越短，直至进展到铂耐药复发阶段。我们开展NORA研究的首要初衷即是希望改变这个局面。其二，不同于乳腺癌靶向治疗药物的日新月异，PARPi堪称卵巢癌领域首个真正的靶向治疗药物，我们倾注了非常大的期望在其中。其三，NORA研究作为全国多中心Ⅲ期前瞻性随机对照试验，我个人对这类研究非常感兴趣，希望通过其产生的高级别循证医学证据正面回答临床问题，改变铂敏感复发卵巢癌治疗临床实践。

PARPi维持治疗已与手术、化疗共同构成了卵巢癌的成熟标准治疗模式，改变了卵巢癌传统治疗中由复发后再治疗的被动策略到如今主动维持治疗、及早遏制复发的治疗策略，另外尼拉帕利的PRIMA研究也早已充分奠定了其在卵巢癌一线维持治疗中的地位。

Leading PI感言：
细节决定结局，质控铸就成功

Q3：作为NORA研究的Leading PI，在控制研究质量、确保研究进度方面您有哪些成功经验？

吴小华教授：NORA研究在全国30家医疗中心开展，在不到1年半的时间里，完成了总共265例患者的入组。我想成功的原因首先是各参与中心和研究者极大的热情。我们在选择分中心时也充分兼顾到了地域分布的均衡性和临床研究条件与水平的可靠性，避免研究的偏倚，也充分调动全国同行的积极性。其二，研究正式开始前，研究者对研究方案达成了一致共识和充分认识，包括入排标准、研究终点指标设置等。其三，研究过程中，各分中心和研究者通过各类迅捷高效的通讯方式及时沟通和交流研究进展、解决困惑。例如每一例入组或出组的患者，PI都有责任去和相应负责人探讨、确认，严把质量关。其四，研究的成功离不开再鼎医药及所有参与人员的共同努力，才得以保质保量地高效、顺利完成。

身边的故事：入组非突变患者
PFS已超3年，长生存照进现实

Q4：请您分享NORA研究入组患者中印象尤为深刻的病例。

吴小华教授：本中心卵巢癌年手术量约为1300~1400例次，其中40%左右为复发后手术患者，NORA研究也有很多病例值得分享，在此我列举其中一例较为典型的铂敏感复发卵巢癌病例。该患者很年轻，入组时仅45岁左右，BRAC突变阴性，尽管我们为其进行的二次肿瘤细胞减灭术达到了R0标准、完成了化疗，但其实是远远不够的，因为这类患者仍面临较高的复发风险。45岁距离一个正常生命周期的结束还很长，无论是患者个人的求生欲望还是整个家庭的需要，我们都希望为其争取尽可能长的PFS和总生存期（OS）。因为卵巢癌一旦二次复发，就意味着失去了治愈机会。这例患者入组至今已超过36个月，仍在继续使用尼拉帕利治疗，如此显著的长生存获益对患者及家庭、对我们临床医生而言都是极大的惊喜和鼓舞。

总体而言，NORA研究是中国卵巢癌临床研究的一个新起点、一大重要成果，对中国患者是实实在在的福音，同时也为研究者们继续前行和深入探索注入了极大动力与信心。我们殷切期待尼拉帕利继续施展更大潜力与价值，并再次感谢所有患者、研究者和为NORA研究做出贡献的伙伴们！