重度抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）是一种常见的具有高度治疗抵抗性的致残性疾病。越来越多的证据表明，抑郁症是一种系统水平的疾病，而不是单个大脑区域或神经递质系统的疾病。它影响皮质，皮质下区域和边缘部位及其相关神经递质和分子的整合途径。
深部脑刺激（Deep brain stimulation, DBS）自2003年问世就成为有前景的治疗难治患者的一种方法，但其治疗效果在随机试验中并不一致，表明DBS治疗需要新的策略。
在此背景下，来自美国加利福尼亚大学的研究人员于2021年1月18日在Nature Medicine上发文，在一名严重抑郁的患者中植入了多部位颅内电极，并系统地评估了对局灶性电神经调节的急性反应。作者发现这些情绪反应起效迅速，可再现，且与环境和状态有关。
该患者是一名36岁的女性，患有严重抗药性的重度抑郁症（treatment-resistant MDD，trMDD）（蒙哥马利·阿斯伯格抑郁量表：36/54），且对四种抗抑郁药，强化策略，电惊厥疗法和经颅磁刺激均无反应。由于治疗抵抗，她参加了针对trMDD的个性化闭环DBS临床试验。该实验的策略是通过直接的神经记录和颅内刺激进行个性化的皮层刺激投射，建立以回路为靶点的精密医学方法。
试验包括10天的探索阶段，在眶额叶皮质（Orbitofrontal Cortex, OFC），杏仁核，海马，腹膜/腹侧纹状体（Ventral Capsule/Ventral Striatum, VC/ VS）和舌下扣带状（Subgenual Cingulate, SGC）对称植入十个立体脑电图电极（160个触点）来达到个性化目标选择的目的。
在~90s刺激下，观察到了在不同脑区和刺激参数下患者的情绪。患者的口头报告和文献报道非常一致。针对抑郁症的不同维度，患者的三个范例均能改善症状。其中SGC和VC/VS这两个脑区的100 Hz刺激效果与以前的DBS研究一致。第三个是在OFC中相对较大区域上进行低频刺激，探索了一个新的刺激脑区和刺激条件。
图1刺激不同脑区后患者的情绪变化
接下来，作者还检测了VC/VS, OFC和SGC长时间刺激（10分钟）后脑与行为的关系。作者观察到刺激时刺激的反应与患者的核心症状和症状状态密切相关。
在100％引起反应的试验中，刺激时的反应可以根据环境和状态进行再现。例如，在OFC中，如果在高/中性唤醒状态下产生积极和镇定的效果，但是如果在低唤醒状态下会导致情绪恶化。但在SGC和VC/VS区域观察到相反的模式，如在SGC中，低唤醒状态下刺激会提高情绪，平和状态下刺激则会恶化情绪；而在VC/VS中，不管初始状态如何，刺激后都会提高情绪状态。同时作者发现，刺激和情绪效价间具有清晰的剂量效应，刺激导致的情绪反应时间超过刺激周期甚至能持续多达40min。
综上，本文提出了一种新的DBS方法，通过在皮质边缘回路植入临时颅内电极，建立多部位脑区刺激反应图谱，以表征症状和情绪状态之间的关系。文中“闭环”DBS的目的是响应神经网络状态的不断变化而改变刺激参数，其概念框架是，仅当患者处于目标状态时才进行短暂的间歇性刺激，可以长期进行，并且可以作为治疗慢性抑郁症的一种手段。针对刺激，患者的情绪反应起效迅速，具有剂量依赖性，提示闭环策略值得用于进一步研究trMDD。本项研究为精神病学中的个性化靶向治疗起到了示范作用。
图2 刺激不同脑区的响应变化图
参考文献
Scangos KW, Makhoul GS, Sugrue LP, Chang EF, Krystal AD. State-dependent responses to intracranial brain stimulation in a patient with depression. Nature medicine. 2021.
编译：Ivy（brainnews创作团队）
校审：Sheena/Van（brainnews编辑部）
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