【韦翰斯科研】基因检测助力临床MODY诊断

海南省人民医院内分泌科主治医师林乐韦华团队近期在《内分泌学与代谢》上发表了一篇ABCC8基因相关的青少年成年发病型糖尿病（MODY）诊断的研究报告。

文中报道了一个中国家系由ABCC8基因罕见错义突变引起的MODY12，此前有研究认为ABCC8基因突变导致的先天性高胰岛素血症可发展为MODY，但此后在中国和其他国家，尚未有报道称这种突变与MODY有关。该项研究的目的是提高临床医生对该病的认识和重视。

在这项研究中，上海韦翰斯生物有幸为此次科研文章作者林乐韦华等承担了相关样本的基因外显子测序工作。

发表时间：2020/09/11

文章题目：ABCC8-Related Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY12): A Report of a Chinese Family

期刊名：Front Endocrinol (Lausanne)

影响因子：3.644

发表单位：海南省人民医院内分泌科和海南医科大学附属医院

认识青少年成年发病型糖尿病

（Maturity-onset diabetes mellitus of the young，MODY）

MODY是一种常染色体显性遗传疾病，发病年龄早，可导致胰腺β细胞功能障碍，是一种由2型糖尿病分化而来的特殊类型的非胰岛素依赖型糖尿病。

目前认为MODY主要是由于胰岛β细胞的发育、功能和调节发生异常，导致身体对葡萄糖的感知能力和胰岛素分泌能力受损，通常胰岛素的作用基本正常，或者说没有缺陷。目前已发现的MODY有10多种亚型，未来可能还会有新的亚型出现，不过最常见的亚型主要有三型，即MODY1、MODY2、MODY3型，占到MODY的90%以上。

诊断多依赖于基因检测，正确诊断MODY对优化治疗、预后和遗传咨询至关重要。对于MODY ，至少有14个基因的突变已经被确认（HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1,HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8 [ATP Binding Cassette Subfamily C Member 8 ATP], KCNJ11,and APPL1）。既往研究一致认为MODY的诊断标准为:(I)常染色体显性遗传;(II)发病2年内不依赖胰岛素;(III) 25岁前至少有1名家族成员被诊断为糖尿病;(IV)合并胰岛β细胞功能障碍。

MODY的流行病学

中国大部分患者是2型糖尿病，占90%以上，1型糖尿病约占4.7%，城市妊娠糖尿病的患病率接近4.6%，其他类型糖尿病（含MODY）仅占0.7%。

MODY亚型的流行程度在不同国家和种族群体之间存在很大差异。超过80%的白人MODY患者是MODY3或MODY2，而亚洲地区只有7.2-36.7%的MODY患者被诊断为MODY2或MODY3。我国对MODY的流行病学研究尚处于起步阶段，研究结果表明，MODY占中国人早发或多发糖尿病人家系的2%-10%。

我国MODY患者诊断困难,发病率低，不同类型MODY亚型的分布还不清楚。更多与MODY相关的基因可能被发现，大多数MODY患者有未知的突变，这种突变被定义为MODYX。MODYX可能是中国80 - 90%MODY人群的发病原因，与其他种群有很大的差异。

ABCC8(ATP Binding Cassette Subfamily C Member 8)和MODY

ABCC8基因位于染色体11p15.1上，编码胰腺β细胞ATP敏感钾(KATP)通道的磺酰脲受体1 (SUR1)亚基，参与质膜电活动，从而调节胰岛素分泌。ABCC8基因突变可引起多种表型，导致KATP通道过活或过活，导致糖代谢异常。Bowman等于2012年首次报道了MODY12由ABCC8基因突变引起，临床表现多样，可能与超重或肥胖相关，通常不伴有明显的高甘油三酯血症和高胆固醇血症。 在此次报道案例中，该家族三代均有糖尿病或糖耐量受损，基因检测证实在先证者(III1),他的母亲(II5)和三个母亲的亲戚(II6 II7, I4)中ABCC8基因突变的存在(ABCC8: NM_000352: exon37: c.C4544T: p.T1515M)。结合家系特点和临床症状，先证者被诊断为MODY12。

该报道中家系情况

采用1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准(DM)或糖耐量受损(IGT)。该家族有三代的家族史(图1)，共有9人被诊断为糖尿病或糖耐量受损，其中3人是在45岁之前被诊断的，年龄最早的诊断年龄是12岁。

糖尿病家族谱系

先证者(III1)临床症状

男，12岁，汉族。患者于2019年1月4日因多尿、多饮、多食，半年体重下降，双眼畏光，流泪2周入院。上述症状无明显原因，半年来体重减轻11公斤，但一直不予理睬。两周前，由于双眼畏光、流泪、疼痛和视力模糊，先去了当地一家医院。在那里，他的空腹血糖为17.1 mmol/L，尿酮体阳性，考虑为1型糖尿病病毒性角膜炎。之后被转到海南省人民医院接受进一步治疗。他是一名25岁妇女在第34周顺利自然分娩的第一个孩子;他出生时体重为2700克。3个月时，因运动系统发育迟缓，接受高压氧治疗4个月。1岁时，他的生长发育与同龄儿童一样令人满意且智力正常。回顾患者的病史和青春期发病，他的酮症有病毒性角膜炎的诱发因素，他的血糖容易控制，他的胰岛β细胞功能良好，他的抗谷氨酸脱羧酶(GAD)和抗胰岛素自身抗体阴性。综上所述，高度怀疑是MODY。因此，作者对他的家庭进行了进一步的调查。

家族史

他的祖母在80岁时因胰腺癌住院，经检查血糖升高，但最终死于感染引起的呼吸衰竭。

家系特点

先证者年龄小于25岁，患有胰岛素缺乏症，以及易消除的由外界因素诱发的酮症。由于该病例在三代之内都有糖尿病，c肽水平稳定，有相对小剂量的胰岛素过量导致超重的明显迹象，因此考虑该病例为MODY的可能。

基因分析

1、ABCC8基因突变，且该基因为致病基因

基因检测证实ABCC8基因突变存在(ABCC8: NM_000352: exon37: c.C4544T: p.T1515M)的于先证者(III1),他的母亲(II5)和三个母亲的亲戚(II6 II7, I4)中，他们均患有糖尿病或糖耐量受损且具有相似的胰岛β细胞功能, 该突变不存在于其他未患糖尿病或糖耐量未受损的亲戚(II8、II9 III1)中,表明上述突变和糖尿病在家族中有明显的共分离。SIFT评分、PolyPhen2评分、Mutation Taster评分分别为0、1、1，均提示其对蛋白功能有损伤作用。根据上述预测，该突变被认为是致病的。因此，作者推测，该突变位点是先发者(III1)、其母亲(II5)和三名母系亲属(II6、II7、I4)中糖尿病或糖耐量受损的原因，其中糖尿病类型被认为是MODY12。I3、II3 II4也有糖尿病或糖耐量受损,但与先证者不同的是,他们没有上述突变, 具有诸如中枢性肥胖或超重，胰岛素抵抗，在50岁以上被诊断为糖尿病的特征，并且其诊断更倾向于2型糖尿病，这与先证者有很大不同(表1)。

2、1型糖尿病的诊断改为MODY12型

先证者因早发(12岁)酮症，小剂量胰岛素明显超重，胰岛β细胞功能明显改善，甚至出现胰岛素抵抗，被诊断为1型糖尿病。胰岛素治疗对该患者产生了体重增加的副作用，后来通过基因检测对诊断进行了确认，并且尝试停止胰岛素治疗，开始使用1.0 g/d二甲双胍结合饮食和运动治疗。先证者的血糖控制得很好，体重没有增加。最终经过家庭调查和基因检测，作者将1型糖尿病的诊断改为MODY12型。

总之，作者报告了一例由ABCC8基因4,544位胞嘧啶单核苷酸突变至胸腺嘧啶引起的MODY12病例。在中国和其他国家，尚未有报道称这种突变与MODY有关。这是一种罕见的ABCC8基因突变(dbSNP ID: rs769989185)，在ClinVar数据库https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ 中未见报道。作者的报道有助于个体化选择适当的治疗和遗传咨询。本病例也强调了与ABCC8基因相关的糖尿病的临床表现，并强调了基因检测在有非自身免疫性糖尿病的年轻患者中的价值。

MODY的表型接近分型种类多，如果不通过基因检测手段很难进行准确的诊断。韦翰斯生物科研服务部为此项目提供了个性化Panel定制，并协助完成了变异位点的检测，并且通过人工审核了变异质量，从各方面保证了结果真实可靠，提供了优质的科研服务工作。

针对糖尿病，韦翰斯生物制定了代谢panel进行基因检测，panel包含了7种单纯胰岛素依赖型糖尿病，9种新生儿糖尿病，30种其他胰岛素依赖型糖尿病，20种胰岛素抵抗型糖尿病，21种非胰岛素依赖糖尿病，7种糖尿病微血管并发症，39种高胰岛素血症，40种其他糖尿病相关疾病。代谢panel涉及非胰岛素依赖糖尿病21种（含MODY），覆盖了38个致病基因，可以检测的突变类型包含了SNP、Indel等，平均测序深度达150X，30X覆盖率>98.5%，为研究者提供了专业的基因检测服务。此外，针对一些特殊的糖尿病也提供了特殊的检测手段，例如新生儿糖尿病，提供了MS-MLPA试剂盒检测，主要检测6q24，11p15等印记区域缺失/重复、UPD及甲基化异常；线粒体糖尿病，如果常伴有耳聋，或酮症，酸中毒等症状，且为母系遗传，则优先考虑线粒体全基因组高分辨率检测或选择临床全外Panel；还有其他特殊类型糖尿病，如HTT, 脊髓小脑共济失调，或小胖威利等提供了特异性的检测方案供客户选择。

[ 参考文献 ]

• 1. Urakami T. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment. Diabetes Metab Syndr Obes. (2019)12:1047–56. doi: 10.2147/DMSO.S179793

• 2. Peixoto-Barbosa R, Reis AF, Giuffrida FMA. Update on clinical screening of maturity-onset diabetes of the young (MODY). Diabetol Metab Syndr. (2020)12:50. doi: 10.1186/s13098-020-00557-9

• 3. Lin L , Quan H , Chen K , et al. ABCC8-Related Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY12): A Report of a Chinese Family[J]. Frontiers in Endocrinology, 2020, 11:645.