近日， 《2020版CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》重磅发布，免疫一线治疗复发或转移性头颈部鳞癌（非鼻咽癌）首次以1A类证据级别获得II级专家推荐。
图1 2020版CSCO头颈部肿瘤诊疗指南
PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线治疗头颈鳞癌的适应证的申请已于今年5月1日获得国家药品监督管理局(NMPA）的正式受理，但尚未获批。此次帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗转移性头颈部鳞癌（mHNSCC），以及单药一线治疗PD-L1表达阳性(CPS≥1）的mHNSCC的推荐是基于一项具有颠覆性意义的全球大型的随机、对照、开放标签III期临床研究KEYNOTE-048。该研究的最终分析结果在2019年的美国临床肿瘤学（ASCO）年会上正式发布。
KEYNOTE-048研究入组了882例复发或转移性头颈部 (口咽, 口腔, 下咽, 喉）的鳞状细胞癌患者，随机接受帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗或EGFR靶向药物西妥昔单抗联合化疗的方案，在化疗结束后免疫和靶向治疗药物继续维持治疗[1]。
图2 KEYNOTE-048研究设计
总生存（OS）和无进展生存（PFS）为研究的共同主要终点，针对PD-L1 CPS ≥ 20、CPS ≥ 1和全体患者这3组人群，设立了共计14个统计学分析的主要研究假设。
图3 KEYNOTE-048统计方法
OS获益——免疫完胜靶向
结果显示，在CPS≥20的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为14.8个月（11.5 ~ 20.6）和10.7个月（8.8 ~ 12.8），HR =0.58（95%CI 0.44~0.78），P= 0.0007, 中位OS延长了4.1个月，死亡风险降低了42%；24个月的OS分别为35.3%和19.1%。
图4 CPS≥20的人群OS数据
在CPS≥1的人群中，帕博利珠单抗单药组与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为12.3个月（10.8 ~ 14.3）和10.3个月（9.0 ~11.5），HR= 0.74 （95%CI 0.61~0.90），P = 0.0086，中位OS延长了2个月，死亡风险降低了26%；24个月的OS分别为28.9%和17.4%。
图5 CPS≥1的人群OS数据
在总人群中，虽然帕博利珠单抗单药一线治疗仅显示非劣效于西妥昔单抗联合化疗组，但其联合化疗一线治疗方案却显示出了显著优势；
①帕博利珠单抗单药与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为11.5个月 （10.3 ~ 13.4）和10.7个月 （9.3 ~ 11.7），HR= 0.83 （0.70 ~ 0.99），P =0.0199；
②帕博利珠单抗联合化疗与西妥昔单抗联合化疗组相比，中位OS分别为13个月（10.9 ~ 14.7）和10.7个月（ 9.3 ~ 11.7），HR =0.72（95%CI 0.60 ~ 0.87），P =0.0034，中位OS延长了2.3个月，死亡风险降低了28%。
图6 总人群的OS数据
基于EXTREME（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+5FU）研究，2008年西妥昔单抗在全球陆续获批用于复发或转移性HNSCC一线治疗[2]，其已成为复发或转移性HNSCC一线治疗“金标准”，也得到诸如美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）等多项国内外指南的一致推荐用于复发转移头颈鳞癌的一线治疗。
基于一项针对中国复发转移头颈部鳞癌患者的多中心、随机、开放标签、Ⅲ期随机对照临床研究CHANGE-2[3]，该适应证于今年3月在我国获批。因此，在此次公布的《2020版CSCO头颈部肿瘤诊疗指南》中，EXTREME方案获得了I级专家推荐，证据级别也是1A类。
KEYNOTE-048研究中西妥昔单抗对照组在客观缓解率（ORR）、PFS和OS方面基本重复了EXTREME和CHANGE-2临床试验的结果。
人群获益——亚洲人群完胜
KEYNOTE-048研究中入组了166例来自包括中国香港、日本、马来西亚、菲律宾、新加坡、中国台湾和泰国等东亚和南亚的HNSCC患者。2019年ESMO年会上公布了KEYNOTE-048亚洲人群的分析结果[4]。
结果显示，在西妥昔单抗对照组中，亚洲或非亚洲人群的中位OS分别为10.8个月和10.4个月，基本保持一致；而帕博利珠单抗单药一线治疗虽然对亚洲和非亚洲人群都显示了持久的OS获益趋势，但亚洲人群带来的OS获益更明显，mOS达15.7个月。
图7 亚洲人群和非亚洲人群的OS获益
PD-L1分层分析结果显示，在PD-L1（CPS≥20）的人群中，帕博利珠单抗单药治疗亚洲人群降低了61%的死亡风险，而治疗非亚洲人群的死亡风险仅降低了25%。
图8 PD-L1（CPS≥20）亚洲及非亚洲人群的生存获益
帕博利珠单抗单药治疗所显示的对东方/亚洲人群的偏好并非首次。
今年6月22日，帕博利珠单抗单药治疗既往一线全身治疗失败、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的适应证在我国获批。该适应证获批是基于一项全球多中心、开放标签、随机对照的III期临床研究KEYNOTE-181的结果。
KEYNOTE-181研究纳入了628例晚期或转移性腺癌或鳞状细胞食管癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者，其中亚洲患者243例（39%），中国患者123例[5]。
图9 KEYNOTE-181研究患者基线状态
在2019年美国临床肿瘤学会消化道肿瘤（ASCO-GI）年会上该研究首次公布了结果，北京大学肿瘤医院副院长，消化内科主任沈琳教授在2019年ESMO年会上公布了中国亚组人群的研究结果。
无论是在ITT人群，还是ESCC人群，帕博利珠单抗治疗中国食管癌带来的OS获益都优于整体人群的数据结果[6]。
图10 全球及中国ESCC人群OS获益
图11 全球及中国ITT人群OS获益
帕博利珠单抗治疗中国亚组ITT人群带来的OS获益更为显著，mOS为8.4个月，较整体研究人群的7.1个月延长了1.3个月；死亡风险降低幅度是整体研究人群的3倍：中国人群为45% [HR 0.55，95% CI（0.36-0.82）]，整体人群仅为15%[HR 0.85，95% CI（0.72-1.01） P=0.031 ][5-6]。
图12 KEYNOTE-181研究的OS结果
帕博利珠单抗“偏好”中国人群的“倾向性”在PD-L1表达阳性（CPS≥10）人群中更为突出。
图13 CPS≥10人群的OS获益
帕博利珠单抗治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）的中国食管癌患者， mOS达到12.0个月 (6.6 -NR），较整体人群的9.3个月延长了2.7个月；死亡风险降低幅度达66%，是整体研究人群（33%）的2倍；帕博利珠单抗12个月的生存率达到了53%，意味着有超过一半的患者在12个月时仍然生存，这也优于整体研究人群42%的12个月生存率[5-6]。
2019年帕博利珠单抗在我国获批单药一线治疗PD-L1表达阳性（TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。该适应证的获批基于KEYNOTE-042研究，结果显示帕博利珠单抗治疗中国人群带来的OS获益和死亡风险降低幅度较整体人群更明显。
在2019年世界肺癌大会上广东省人民医院终身主任吴一龙教授公布了帕博利珠单抗对比当前标准化疗方案一线治疗中国PD-L1 TPS≥1%的晚期NSCLC患者的研究（KEYNOTE-042中国亚组和中国扩展研究）结果[7]。
对比整体研究人群的数据，帕博利珠单抗治疗中国患者的OS数据从数值上优于全球数据，与整体人群数据显示的随着PD-L1表达降低，OS获益减弱的情况不同（19%-31%）[8]，帕博利珠单抗治疗中国患者带来的死亡风险降低幅度在不同PD-L1表达人群中稳定在31%-38%之间。
图14 不同PD-L1表达人群的OS获益
虽然该研究在设计时并未要求为中国亚组人群预设统计学分析α值并进行统计学对比，但吴一龙教授指出，帕博利珠单抗治疗东西方人群显示的效果确实不同，中国人群的数据更好，这值得深入探讨和进一步的研究。
（感谢吴一龙教授审校）
参考文献
1.Rischin et al, Protocol-Specified Final Results of the KEYNOTE-048 Trial of Pembrolizumab as First-Line Therapy for Recurrent/Metastatic Head and Neck Squamous.
2.Vermorken J B MR, Rivera F, et al, Platinum-Based Chemotherapy plus Cetuximab in Head and Neck Cancer. New England Journal of Medicine 2008, 359(11):1116-1127.
3.Guo Y, Luo Y, Zhang Q, Huang X, Li Z, Shen L, Feng J, Sun Y, Yang K, Ge M: LBA6 First-line cetuximab plus cisplatin and fluorouracil vs cisplatin and fluorouracil in Chinese patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: The randomized, phase III CHANGE-2 trial. Annals of Oncology 2018, 29(suppl_9):mdy483. 005.
4.Tahara M et al, Phase 3 KEYNOTE-048 Study of First-Line Pembrolizumab for Recurrent / Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Asia vs Non-Asia Subgroup Analysis, ESMO, 2019.
5.Shah M.A et al, Pembrolizumab versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer: Phase 3 KEYNOTE-181 Study.
6.Chen J et al, Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO.
7.Wu Y.L et al, KEYNOTE-042 China Study: First-line Pembrolizumab vs Chemotherapy in Chinese Patients with Advanced NSCLC with PD-L1 TPS ≥1%, Mini-Oral Presentation, 2019 WCLC.
8.Mok, T.S.K et al, Pembrolizumab versus chemotherapy for previously untreated, PD-L1-expressing, locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-042): a randomized, open label, controlled, phase 3 trial. Lancet, April 4th, 2019.
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