麻省理工学院（MIT）的科学家们已经确定了一种潜在的治疗脆性X染色体综合征（Fragile X syndrome）的新策略，该疾病是导致智力残疾/障碍和自闭症的主要原因。
在对小鼠的研究中，研究人员表明，抑制一种名为GSK3 alpha的酶可以逆转脆性X染色体综合征的许多行为和细胞特征。这种小分子化合物已获许可用于进一步开发和可能的人体临床试验。
麻省理工学院Picower学习与记忆研究所的神经科学教授Mark Bear说，根据小鼠研究，有迹象表明该化合物可能与几年前在人类临床试验中失败的另一类脆弱X综合征治疗药物具有相同的局限性。
他表示，GSK3抑制剂也可能对其他有GSK3作用的疾病（包括阿尔茨海默氏病）有用。
该研究今天发表在《科学-转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上。
脆性X染色体综合征及其背后机制
脆性X染色体综合征（Fragile X syndrome）是一种具有较广泛影响的疾病，大约每2500-4000个男孩中就有1人患有此病，女孩中则大约7000-8000中出现一例。是由一种称为FMRP的蛋白质的基因突变引起的。除智力障碍外，症状还包括癫痫、注意力不足和活动过度，对噪音和光线过敏以及自闭症行为（如拍打）。
Mark Bear的实验室已经对脆性X染色体综合征积累了约20年的研究。此前研究已经表明，突触中的蛋白质合成（神经元之间的特殊连接）受到称为代谢型谷氨酸受体5（mGluR5）的神经递质受体的刺激。
FMRP通常调节这种蛋白质的合成。当FMRP丢失时，mGluR5刺激的蛋白质合成变得过度活跃，这可以解释脆弱X出现的许多不同症状。
在小鼠模型的研究中，Mark Bear等人发现抑制mGluR5受体的化合物可以逆转脆性X的大多数症状。但是，在临床试验中测试的mGluR5抑制剂均未成功。
同时，麻省理工学院的研究小组与许多其他研究小组一起，一直在寻找可用于治疗脆弱X综合征的其他分子。
“我们和许多其他实验室一直在努力解决这一问题，并试图了解关键的分子参与者。”现在有很多人，并且在信号传导途径中进行了不同的操作，可以纠正动物中的脆性X染色体型号。 “我们喜欢将其称为目标丰富的环境。如果起初您没有在治疗上取得成功，那么您还有许多其他目标。”
选择性抑制GSK3α
一些研究表明，GSK3在患有脆性X染色体综合征的小鼠模型中过度活跃，使用锂可以降低这种活性。但是，所需剂量的锂对儿童有不利的副作用。另外，虽然一些制药公司开发了其他抑制GSK3的小分子药物，但这些药物触发了称为β-catenin的蛋白质积聚，可导致癌细胞增殖。
GSK3酶有α和β两种形式，因此研究人员Wagner以及史丹利中心前药物化学主任爱德华·霍尔森（Edward Holson）和史丹利中心名誉首席科学家爱德华·斯科尼克（Edward Scolnick）一起着手研发可抑制其中一种形式的方案。
Wagner表示：“已经发表的研究表明，如果您有选择地敲除alpha或beta，它不会触发β-catenin的积累。” “ GSK3抑制剂之前已经在脆性X染色体模型中进行过测试，但是由于毒性问题，它从未在任何地方使用过。”
在筛选了超过40万种药物化合物后，Wagner发现了极少数能抑制两种形式的GSK3的药物。通过稍微改变它们的结构，她随后提出了可以有选择地针对alpha或beta形式的版本。
实验室在缺乏FMRP蛋白的基因工程小鼠中测试了选择性抑制剂，发现针对GSK3 alpha的抑制剂消除了常见的脆性X症状之一—高分贝噪音诱发的癫痫发作。之后，他们发现GSK3 alpha抑制剂还成功逆转了脆性X的其他几种症状，而GSK3 beta抑制剂则没有。
这些症状包括蛋白质过度生产以及突触可塑性改变，某些类型的学习和记忆受损以及某些神经元过度兴奋。
探索副作用
GSK3是一种激酶，这意味着它可以通过向其添加称为磷酸盐的化学基团来控制其他蛋白质，但尚不清楚其在脆性X中的确切作用。
在这项研究中，研究人员发现GSK3是mGluR5所控制的同一信号传导途径的一部分，但GSK3似乎在该途径的后期起作用。
Bear说，小鼠的初步发现表明GSK3α抑制剂没有某些可能导致mGluR5抑制剂在临床试验中失败的并发症。在那些试验中，发现mGluR5抑制剂在某些人中引起幻觉，这限制了可给予的剂量。
小鼠对mGluR5抑制剂的研究确实显示了引起幻觉的潜力，但对GSK3α抑制剂的研究并未显示出这种可能性。
在小鼠的mGluR5抑制剂研究中看到的另一种副作用是：对于该疾病的某些症状，人们对长期治疗产生了抗药性。
GSK3抑制剂也有望用于治疗其他与GSK3有关的疾病。在去年由Wagner合著的一项发表在《科学-转化医学》研究中，博德研究所和达纳-法伯癌症研究所的研究人员表明，选择性GSK3抑制剂可以有效对抗急性髓细胞白血病。
GSK3也可能是阿尔茨海默氏症治疗的潜在靶标，因为它可使Tau磷酸化，Tau是一种在阿尔茨海默氏症患者大脑中形成缠结的蛋白质。
上述研究表明，GSK3α选择性抑制剂可能具有作为治疗脆性X染色体综合征的治疗方法的潜力。
编译/前瞻经济学人APP资讯组
原文来源：https://neurosciencenews.com/fragile-x-reversal-16436/
https://stm.sciencemag.org/content/12/544/eaam8572
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