第一位接受CAR-T疗法，并被治愈的白血病患者
2010年，那年5岁的艾米莉·怀特海德(Emily Whitehead)5岁，得了一种叫做急性淋巴细胞白血病的恶性血液癌症，在治疗后出现了多次复发。医生用尽了所有的方法之后，向艾米莉的父母提议放弃治疗。但是，在2012年接受一种革命性抗癌疗法的治疗后，艾米莉迄今已经7年无癌，在临床上等同于“治愈”！就好像是奇迹一般，如今的艾米莉已经长成了一位亭亭玉立的姑娘，健康快乐的享受着年轻女孩应有的生活。而创造这个奇迹的革命性疗法叫做“CAR-T”。
美丽的艾米莉 图片来源：Courtesy of the Emily Whitehead Foundation
什么是CAR-T治疗
CAR-T疗法称为嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，是一种新型的肿瘤精准靶向疗法 。通过基因工程技术，在体外对T细胞进行改造，然后将经过改造的CAR-T细胞回输到患者体内。这些超级T细胞利用其身上装载的“导航仪”CAR，能够精准识别肿瘤细胞上携带的抗原，快速且高效的消灭肿瘤细胞（图1）。
图1. CAR-T疗法制备流程。图片来源: UT Southwestern Medical Center
CAR-T疗法在血液类癌症（白血病，淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等）中已显示出卓越的临床功效。2017 年8 月，诺华公司CAR-T疗法Tisagenlecleucel(CTL019，商品名：Kymriah)获得美国FDA 批准上市，成为全球首个上市的自体细胞CAR-T 疗法，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病的复发或难治性患者。同年10月，FDA批准了Kite制药的CAR-T 疗法 Yescarta，用于治疗其他疗法无效或既往至少接受过2种方案治疗后复发的特定类型的成人大B细胞淋巴瘤患者 。
但在实体瘤患者中（如肺癌、肝癌、胃癌等），CAR-T疗法的作用非常有限，甚至可以说是失败的。主要存在两个挑战：一是实体肿瘤细胞表面缺乏能让免疫细胞识别的专一靶标，如果CAR-T细胞无法定位到癌细胞上，就无法对其进行特异性的攻击；另外过继转移的CAR-T细胞在实体瘤复杂的微环境中缺乏持久性。
开创实体肿瘤治疗新思路：联合治疗
近日，BioNTech公司的研究团队在顶尖杂志《Science》上发表了一篇题为“An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors”的论文。文章中首创了一种全新的组合疗法(CARVac, CAR-T cell Amplifying RNA Vaccine)。利用mRNA疫苗刺激免疫系统，促进CAR-T细胞的扩增并强效对抗实体瘤，对CAR-T技术在实体肿瘤的治疗和研究具有革命性的意义。
什么是mRNA疫苗
相比传统的多肽和DNA疫苗，mRNA的安全性更有优势，不会插入基因突变，可以被正常细胞降解，通过调节序列修饰和递送载体可以改变其半衰期等。另外，mRNA疫苗更容易产业化，一旦有确认的有效靶点，mRNA疫苗从分子发现到生产几乎是程序化的，只要编好mRNA序列，就可以将细胞变成小型的药物工厂，非常迅速产生特定蛋白发挥药效。
mRNA药物理论上可以结合包括肿瘤疫苗，基因编辑，细胞治疗和单抗等所有当今热门的技术。这也为mRNA技术领域注入了非常活跃的资本，比如2010年才成立的Moderna已经是历史最大的IPO，市值超过80亿美金；其他包括BioNtech，CureVac以及国内的斯微生物都是资本市场炙手可热的投资对象，但是，这些mRNA公司至今都没有获批任何药物！
而这文章的主角便是BioNtech，一家市值90亿美金的公司，继2017年发表令人瞠目的有关mRNA肿瘤疫苗治疗黑素瘤的优异临床结果后[1]，又一次联手细胞治疗将mRNA技术推向高潮。
联合治疗的亮点
本文的主角便是BioNtech，一家市值90亿美金的公司，继2017年发表令人瞠目的有关mRNA肿瘤疫苗治疗黑素瘤的优异临床结果后(1)，又一次联手细胞治疗将mRNA技术推向高潮。
BioNTech公司的研究团队发表的这篇论文，证明了可以作为实体肿瘤CAR靶点的发育调节紧密连接蛋白claudin 6 (CLDN6) ，同时将一种纳米脂质体(LPX)包裹的CLDN6 mRNA疫苗导入淋巴系统，可以刺激过继转移的CAR- T细胞，从而增强CAR- T细胞在实体类肿瘤中的杀伤效率。
亮点1：发现了一种只属于癌细胞的“导航地址”- CLDN6
CLDN6是一种严格的癌胚细胞表面抗原，在正常人体组织中几乎不表达甚至完全的沉默，对于CAR-T细治疗而言是一种非常理想的实体类肿瘤的靶标。研究人员在受体区域，引入了一个特异性与CLDN6的高度亲和的可变片段(scFv)，设计出一种针对CLDN6的全新CAR-T疗法（图2）。结论证明这种疗法的确可以在体外有效杀伤表面带有CLDN6的癌细胞。
图2. CLDN6-CAR
亮点2:mRNA疫苗协同作用，促进CAR-T细胞对实体肿瘤的扩增和疗效
为了增加实体肿瘤细胞表面的免疫细胞识别靶标，研究人员将表达CLDN6的mRNA制成纳米脂质体颗粒(LPX)递送到小鼠体内，使CLDN6以更天然的构象在脾脏树突细胞（DC）和巨噬细胞(macrophage)等APCs中高效表达，从而刺激过继转移CAR-T细胞的扩增。该团队将这种CAR-T细胞与mRNA疫苗相结合的技术简称为CARVac。通过一系列小鼠实验，证实CARVac可以有效的促进CAR-T细胞扩增，并促进它们形成记忆T细胞，以较高的频率持续存在于实体肿瘤的微环境中。
图3. 在肺癌和结直肠癌的小鼠模型中，接受CAR-T疗法和mRNA疫苗联合治疗(CARVac)的小鼠，肿瘤明显消退,小鼠中位生存期变长
总结
这种首创的将CAR-T与mRNA疫苗联合的疗法，解决了实体肿瘤细胞表面缺乏能让免疫细胞识别的有效靶标，以及过继转移的CAR-T细胞缺乏持久性这两大难题，有望为实体瘤的治疗带来新的突破！希望这项研究，可以早日走向临床，未来造福更多的癌症患者。
参考文献：
1. Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017 Jul 13;547(7662):222-226. doi: 10.1038/nature23003. Epub 2017 Jul 5.
2. An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors. Science. 2020 Jan 2. pii: eaay5967. doi: 10.1126/science.aay5967.
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