曹操杀了崔琰，给自己树立了威信，这时的他还不打算消停，有仇必报的心里使他打算攻打孙权，第二次濡须之战由此开始。
曹操在邺城杀人立威，估计短时间内足以确保“社会和谐”，又准备率军出征，打击对象依旧是孙权。曹操是个有仇必报的人，孙权招惹谁不好，偏偏惹上这位活阎王，自从在赤壁被火烧战船，两人就结下深仇，且越结越深。曹操这几年除打马超征张鲁，打得最多的就是孙权。这次是第二次，而进攻方向依旧是濡须口，曹操是个很执着的人。
建安二十一年（216)十月，大军从邺城出发，对外号称四十万。十一月，到达谯县曹操的老家，这是曹操最后一次回到故乡，年老多病的曹操或许也预感到了这点，回想三十年离别家乡东征西讨的戎马岁月，曹操不胜感慨，再冋到家乡，曹操已经很难见到那些曾经熟悉的面孔。
建安二十二年（217）春正月，曹军再次来到巢湖东面的居巢，第二次向濡须口发起攻击。濡须口夹在濡须山与宝山之间。孙权在濡须口东面的濡须山背山临水筑起一座城，也就是史上记载的东关；在西面的匕宝山也依山傍水修了一座西关。两山对峙，东西二关紧紧扼守着 巢湖的出口—濡须口。
濡须坞经过几年的扩建改造，早已今非昔比，濡须坞在吕蒙的督建下被修成 夹水而立的双坞堡垒，抗击打力更强。尽管濡须坞已足够坚固，但吕蒙还不放心，又选了一万名弓弩手常年驻守。
曹操几十万大军兵临城下，气势逼人。此时孙权的处境恰似一年多前的张辽，同样是以少打多，同样是势在必守孙权面对严峻的形势，不等不靠，当然也没啥可靠的，善于学习与总结的孙权，自从上次被张辽大败，回到江东进行了严肃的批评与自我批评。在战争中学习战争是孙权的强项，也是他能割据江东而不被消灭的原因所在，看着对面一眼望不到边际的曹营，孙权想到了劫营，凡是看过三国的对这招估计都不陌生，其实劫营的效果大多数时候很有限。孙权清楚，曹军有几十万，而劫营这种必须偷偷摸摸去干的事，人是不能太多的，人越多就越容易暴露，但人少了也不行，那就不是去劫营了，而是自杀。
尽管险难重重，但孙权还是决定给曹操来个下马威，挫挫曹军锐气。一个漆黑的夜晚，先锋甘宁带着一百多骑兵悄悄出发，来到曹营外，下马砍开鹿角，摸进曹军大营。此时的曹营静悄悄，除了一些守夜巡逻的士兵，大部分人早就去跟周公聊天，甘宁等人不愧是职业的，偷营劫寨的活儿干得相当专业，一点儿都没被发觉， 随着甘宁一声令下，一百多人跨上战马，呐喊着向曹营深处杀去，见人就砍、逢人便杀。
虽然只有百余人，但营造的气氛好似千军万马，曹军在帐篷里睡得正香，听见喊杀声，钻出来看时却只闻其音不见其人。黑夜里，曹军摸不清对方虚实，也不知来了多少吴兵，纷纷操起兵器点燃火把。很快一只只火把被点亮，黑夜中远远望去，犹如繁星闪烁。等曹军反应过来组织拦截，甘宁早带人杀出大营。甘宁带着一百多人在曹营横冲直撞，之后一路绝尘而去。
此时的孙权也在营中焦急等待，甘宁得胜回营，早已等候多时的鼓乐队奏起得胜歌，营中吴兵齐声高呼万岁，声音传出几里之外，甘宁偷袭得手，吴军士气大振。孙权也得意洋洋，估计这晚曹操肯定是睡不成了。
搅了曹丞相的美梦，后果很严重。很快，曹军对濡须口的进攻就开始了，曹军攻势凶猛，但升级版的濡须玛也让曹兵领教了东吴人垒砖头的能力真不是一般的强，陆上的战斗打得昏天黑地的时候，董袭率领的东吴水军也在濡须口严阵以待，但董袭跟他的士兵们没等来曹兵，却等来了风暴。
夜里，狂风大作，东吴的战船被吹得摇摇晃晃，几乎倾斜，常年在水上漂泊的水兵知道，大事不妙，纷纷去解系在船尾的救生船逃命，却被董袭制止，这位忠于职守的将军最终与他心爱的战舰一起沉入江底。
曹操、孙权在濡须口对峙一月，互有胜负，却谁也吃不掉谁。吴军水军厉害，却也只能在水上嚣张。曹军骑兵彪焊，也只能在路上遛马。一方在船上喊：有种的，你们上来！另一方也不甘示弱：有胆的，下来打。在浪费了双方士兵的无数口水后，战争打成了持久战。曹军略占上风，但水军实在不争气，只能望江兴叹。
曹操这次东征也是醉翁之意不在酒，只是想出来攒点儿“军功”，回去好 “光明正大”给自己晋级。三月，曹操打道回府，回去找皇帝邀功请赏，留下伏波将军夏侯惇率曹仁、 张辽等二十六军驻守居巢。
曹操这次本想打孙权个措手不及，未料，让孙权夜袭了军营，气急败坏，孙权也不是好惹的，这场持久之战就这样僵持着。
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