【前沿关注】中国学者在禽流感病毒交叉T细胞免疫机制研究取得进展

导 读

不同流感病毒间的T细胞交叉免疫反应一直是研究者们的关注热点，但缺乏针对不同禽流感病毒的交叉T细胞免疫比较性研究。近日，中国疾病预防控制中心病毒病所刘军研究员和中国医学科学院苏州系统医学研究所吴爱平研究员团队共同合作，通过细胞免疫学、生物信息学、晶体结构及动物实验等多种研究方法，揭示了人群针对不同禽流感病毒预存的交叉T细胞免疫特征及其分子机制，并评估了相应免疫保护作用。该项研究为流感病毒的防控以及广谱疫苗的研发提供了重要参考。相关研究成果以“HeterosubtypicProtections against Human-Infecting Avian Influenza Viruses Correlate to BiasedCross-T-Cell Responses”为题发表于美国微生物协会期刊《mBio》上（https://mbio.asm.org/content/9/4/e01408-18）

Fig .FIG 1 Humoral immune responses to pH1N1 and AIVs.

研究背景

近年来，各种禽流感病毒，如H5N1、H5N6、H6N1、H7N9和H9N2等感染人的病例不断出现。特别是2013年以来出现的H7N9，从2013年3月到2017年，已有累计1197例病例，其中454 例死亡。
不同流感病毒间的T细胞交叉免疫反应一直是研究者们的关注热点，但缺乏针对不同禽流感病毒的交叉T细胞免疫比较性研究。研究团队在健康人群中针对不同禽流感病毒的T细胞免疫反应进行了系统研究，结合基于表位的生物信息学分析探索其细胞免疫反应差异及分子机制，并探究了pH1N1对于禽流感病毒的免疫保护差异。

结果速览

研究者发现，在健康人群中检测不到针对禽流感的预存抗体反应，但人群中针对pH1N1的特异性T细胞对不同禽流感病毒存在交叉免疫反应，且这种交叉免疫反应具有差异性。在感染过pH1N1的个体中，T细胞对于H5N1的交叉反应明显强于H7N9等其他禽流感（图1）。
团队首次利用基于T细胞表位的生物信息学分析方法对不同亚型流感病毒间的T细胞免疫原性关系进行研究，发现H5N1与pH1N1之间保守的共享表位较多，且T细胞免疫原性更为接近（图2）。
该研究对其中一条T细胞表位多肽的四聚体制备和晶体结构解析发现仅第九位氨基酸的差异导致多肽与HLA-A*2402的结合力下降，TCR识别的多肽构象也发生改变。禽流感病毒存在的这种差异性交叉免疫反应也在小鼠实验中表现出相应的免疫保护差异。

图1. 特异性T细胞对不同禽流感病毒的交叉免疫识别


图2. 不同流感病毒T细胞表位生物信息学分析

结 语

本研究获得国家重点研发计划(2016YFA0501100，2016YFD0500307)国家自然科学基金委（81471929，U1405228，31470721）和北京市结构生物学高精尖创新中心等的经费资助。
本研究比较了人群中预存的流感特异性T细胞对不同禽流感的交叉免疫的特征，为流感病毒的防控以及广谱疫苗的研发提供了重要参考。
中国科学院微生物研究所赵敏博士、中国疾病预防控制中心病毒病所博士生刘科芳和中国医学科学院苏州系统医学研究所的罗杰坚博士为本文共同第一作者；中国疾病预防控制中心高福院士，中国疾病预防控制中心病毒病所刘军研究员和中国医学科学院苏州系统医学研究所吴爱平研究员为本文的共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、中国科学院流感病毒研究专项，及中国医学科学院医学与健康科技创新工程等项目的资助。

ABSTRACT

Against abackdrop of seasonal influenza virus epidemics, emerging avian influenza viruses (AIVs) occasionally jump from birds to humans, posing a public healthrisk, especially with the recent sharp increase in H7N9 infections. Evaluationsof cross-reactive T-cell immunity to seasonal influenza viruses andhuman-infecting AIVs have been reported previously. However, the roles ofinfluenza A virus-derived epitopes in the cross-reactive T-cell responses andheterosubtypic protections are not well understood; understanding those rolesis important for preventing and controlling new emerging AIVs. Here, among themembers of a healthy population presumed to have previously been infected bypandemic H1N1 (pH1N1), we found that pH1N1-specific T cells showed cross- butbiased reactivity to human-infecting AIVs, i.e., H5N1, H6N1, H7N9, and H9N2,which correlates with distinct protections. Through a T-cell epitope-basedphylogenetic analysis, the cellular immunogenic clustering expanded therelevant conclusions to a broader range of virus strains. We defined thepotential key conserved epitopes required for cross-protection and revealed themolecular basis for the immunogenic variations. Our study elucidated an overall profile of cross-reactivity to AIVs and provided useful recommendations forbroad-spectrum vaccine development.

【IMPORTANCE】

The revealed preexisting but biased T-cell reactivity of pH1N1 influenza virus to human-infecting AIVs, which provided distinct protections. The cross-reactive T-cell recognition had a regular pattern that depended on the T-cell epitope matrix revealed via bioinformatics analysis. Our study elucidated an overallprofile of cross-reactivity to AIVs and provided useful recommendations forbroad-spectrum vaccine development.

参考文献：

Zhao M, Liu K, Luo J, Tan S, Quan C, Zhang S, Chai Y, Qi J, Li Y, Bi Y, Xiao H, WongG, Zhou J, Jiang T, Liu W, Yu H, Yan J, Liu Y, Shu Y, Wu G, Wu A, Gao GF, LiuWJ. 2018. Heterosubtypic protections against human-infecting avian influenzaviruses correlate to biased cross-T-cell responses. mBio 9:e01408-18. https://doi.org/10.1128/mBio.01408-18.

本期编辑：Annabella