项羽北上救赵之时、刘邦也奉命进军关中。这支起义军开始人数不多，但刘邦利用当时秦举力被牵制在河北的有利形势，在进军途中不断发展壮大自己，最后仅用一年的时间即取道武关而逼临咸阳。
秦二世三年（前207)十月，刘邦率领一支仅有数千人的队伍，从砀县（今安徽砀山南）北上，沿途收集陈胜、项梁的散兵，先后转战成武（今山东成武）、昌邑（今山东金乡西北）等地。又回师栗县（今河南夏邑），收编刚武侯军队四千余人。起义军西过高阳（今河南杞县西南）时，还是一支不足万人的队伍。刘邦采纳高阳人郦食其的建议，迅速攻下了陈留（今河南开封东南），取得秦朝大量的积粟，为进军关中提供了必要的粮草。郦食其之弟郦商，也率4000起义人马加入刘邦的队伍。
起义军得到补充之后，在中原四郡的广大地区迂回作战，有力地打击这一带的秦军。开始，刘邦与郦商西攻开封（今河南开封西南）未克，便率军北上东郡，在白马（今河南滑县东）与秦将杨熊展开激、烈的战斗，后来大破杨熊军于曲遇（今河南中牟县东)东。杨熊逃至荥阳时，被秦二世派人斩杀。接着，刘邦率部南下，攻占颖川（郡城今河南禹县）。不久又北上三川郡，转战平阴（今河南孟津北）、洛阳（今河南洛阳市东北)东一带。由于洛阳一役军事上失利，刘邦乃引兵出辑辕（今河南登封西北），还至阳城（今河南登封东南），在这里重整队伍，为新的军事进攻作准备。
随后，起义军部署进攻南阳的计划，以打开进军关中的通道。起义军经过整编之后，由韩王成留守阳翟(今河南禹县），刘邦与张良率主力进军南阳（郡城今河南南阳）。起义军进至犨县（今河南叶县西）东，与秦南阳守吕齮发生激战。吕齮被击败后，向西南方撤退，并入守宛县（今河南南阳）。起义军相继占领南阳郡一部分地区之后，准备绕过宛县向西进攻。宛县是南阳郡的治所，也是秦南阳守军的据点。这里集中了大量的秦军，而且可以依险拒敌。在这种情况下，张良主张先攻克宛县，否则“宛从后击，强秦在前”（《史记·高祖本纪》)，将使起义军陷入危险的境地。刘邦采纳张良的意见，连夜绕道回师，偃旗息鼓，在天亮前将宛城围成三重。吕崎陷入绝望的困境，准备自杀。他的舍人陈恢出城要求投降，刘邦接受了吕畸的要求，起义军解除了后顾之忧。
刘邦从砀郡出兵，到占领宛县为止，起义军南征北战，打击和削弱秦在中原地区的防御力量，从而发展和壮大了起义队伍，为起义军西进关中创造了有利条件。宛县秦军的投降，不仅扫除了经武关进入关中的主要障碍，其影响所及，还使其他诸城不战而降。从此起义军进军顺利，先后攻取丹水（今河南渐川西南）、胡阳（今河南唐河南）、析县（今河南西峡）、哪县（今河南南阳北）等地，沿途秦军务纷投降，几乎没有遇到任何阻挡。于是，起义军以破竹之势直扣武关。打开了进军关中的门户。
刘邦攻下武关之时，章邯已在巨鹿投降。关东地区的反秦斗争，炽焰如火如荼。它宣告秦王朝统治末日的来临，秦统治集团内部的矛盾进一步表面化。秦二世派人责备赵高，赵高私下与女婿阎乐、弟弟赵成密谋杀二世，以便为自己开脱罪责。又一场宫廷政变开始了。赵高以郎中令赵成为内应，派咸阳令简乐将吏卒千余人，闯入望夷空派令秦二世自杀。赵高杀死秦二世，一面立秦二世的兄子公子婴为秦王。一面派人与刘邦取得联系，企图分王关中。子婴识破赵高的阴谋，乃设谋刺杀赵高于斋宫。这位阴谋家最后落得灭三族的下场。
秦王朝面临顷刻瓦解的厄运，子婴妄图负隅顽抗，调兵遗将，在晓关（今峡西蓝田东南）设防，以阻止起义军向成阳通进。刘邦攻破武关后，准备袭攻晓关。晓关地势险要，且有重兵把守，张良设计派郦生、陆贾往说秦将，以重利诱降。秦军守将果然动心，于是刘邦乘其疏于防范之机，率军绕过晓关，又逾赛山，在蓝田（今陕西蓝田西）南大破秦军。接着，又在蓝田北发生激战，秦兵大败。蓝田之战，秦军一败涂地，败局已定。
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