关于自噬的那些事，自噬为啥能二度得诺奖？

（专家：厦门大学生命科学学院林圣彩教授和实验室成员林舒勇副教授、李阳博士后，科普中国微平台原创首发）

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近日因获得2016年诺贝尔生理学或医学奖的细胞自噬机制倍受关注。在2012年美国《Science》杂志曾刊发厦门大学生命科学学院院长林圣彩教授课题组的研究成果——通过一种名为GSK3的激酶活性增高后磷酸化并随之激活乙酰转移酶TIP60，进而导致自噬核心机器中的蛋白激酶ULK1的乙酰化水平增强而启动细胞自噬。该实验室还于2016年在顶级期刊《Cell》的子刊《Molecular Cell》上发表了自噬通路中的蛋白质激酶ULK1/2对葡萄糖代谢的速率与分流起了重要作用，而这些作用不依赖于自噬的下游过程，首次提出自噬蛋白质机器是通过调控多条代谢通路的活性来维持细胞的代谢平衡。针对大家都好奇的“自噬”概念，小编特别邀请林圣彩院长及其课题组成员进行科普。

10月3日，2016年诺贝尔生理学或医学奖在瑞典卡罗林斯卡医学院颁布揭晓，日本分子细胞生物学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因其对细胞自噬（Autophagy）的分子机制作出的开创性贡献获此殊荣。而早在1974年，首次提出“自噬”这一概念的比利时细胞和生物化学家Christian de Duve就已经因其发现自噬过程涉及的核心细胞器——溶酶体而荣获诺奖。由此可见细胞自噬这一领域的分量不一般。

今天就让我给大家科普一下关于自噬的那些事！

01.什么是自噬?

其实我们中国的先民恐怕早已洞悉了自噬的玄机，繁体的“餓”字的拆解就能很好的解释了自噬的最初的核心意涵——营养物质缺乏的条件下（饿），细胞选择吃（食）自己内部的蛋白质和细胞器（我），这与Christian de Duve在1963年提出的autophagy（auto：我； phagy：食）一词有异曲同工之妙。通过吞噬细胞自身的细胞器或蛋白并在溶酶体中进行降解，从而使构成各类细胞内组分的小分子物质得到回收再利用对于维持细胞内部的能量代谢平衡及细胞的生存都有着至关重要的意义。

自噬分三种

细胞的自噬作用根据自噬所吞噬的对象和运输被吞噬物的方式的不同，自噬可以在广义上分成三种类型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬 （Chaperone-mediated autophagy）。巨自噬是目前被研究得最多的自噬过程，它最主要的特征是在细胞质中会形成一个可以包裹各种细胞器及其他胞浆内物质的双层膜结构，即自噬小体（autophagosome）；接着，自噬小体会与溶酶体相融合，形成自噬溶酶体从而将原先包裹在自噬小体中的物质降解回收。巨自噬也被认为是最经常和最主要发生的一种自噬形式，因此在很多文献里，巨自噬就被简化称为自噬。

正如上面所提到的，自噬过程实际上是物质再回收的过程。显而易见，这对于细胞有多个好处：首先，通过自噬，细胞可以将那些多余的或已经损坏的细胞质内的成分及时地被清除掉；其次，通过溶酶体的降解作用，那些构成细胞质内的大分子物质又可以转变成最基本的小分子底物，满足细胞在不利环境中对于能量与合成材料的基本需求。与自噬的功能相对应的是，在营养物质充足的情况下，自噬过程是比较微弱的。但是，在很多内外刺激条件下，例如，葡萄糖、氨基酸和生长因子的缺乏，氧气的缺乏，DNA的损伤，病原虫的侵染，细胞氧化还原状态的破坏等，自噬过程就会被迅速地激活。由于各种刺激都有其各自的特点，细胞内有着很多信号转导网络来整合细胞内外的刺激信号，从而精确地控制自噬的发生方式与发生强度。

从六十年代Christian de Duve提出自噬这一概念开始，长久以来由于不了解这一过程相关的具体基因，这一领域的研究进展非常缓慢。而近三十年间，得益于上世纪九十年代大隅良典通过筛选上千株酿酒酵母后发现的十几个自噬相关基因（autophagy-related genes, ATG），自噬的研究获得了迅猛的发展。以这些自噬核心基因为基石，自噬的发生和调控的分子机制的研究才得以迅速地开展，各种基因敲除或突变动物模型才得以构建，从而揭示出自噬在生理和病理过程中不胜枚举的关键作用和意义。

02.自噬的生理功能

在生理功能上，通过分析各种自噬相关基因缺陷小鼠的表型，越来越多的证据显示，自噬过程在动物体的生长、发育、生存与衰老等方面均发挥着十分重要的作用。自噬最经典生理功能之一是在胚胎发育早期着床过程时。在没有受精的卵细胞中，自噬的活性是很低的，但是在卵细胞受精后，自噬活性便在细胞中出现了显著的提升并一直维持到受精卵着床。而无法进行自噬的受精卵的发育会被阻滞在4细胞到8细胞阶段。这种现象可能与受精在发育早期无法从环境中吸收营养，而只有在着床之后，才能从母体中获得营养有关。

此外，也有研究表明，自噬也参与了发育过程中受精卵的父系线粒体消失、脂肪细胞分化成熟以及机体衰老的过程。

03.输入自噬机制与人类疾病有什么关系

通过对人群和小鼠模型的大量研究，人们发现自噬与神经退行性疾病、二型糖尿病、脂肪肝、病原菌感染相关疾病甚至肿瘤等人类高发病息息相关。这可能与自噬的启动能清除错误折叠的蛋白质、受损的细胞器和侵入细胞内的病原微生物等功能有关。以神经退行性疾病为例，随着年龄增长，神经元对蛋白的错误折叠和以线粒体为代表的细胞器损伤愈发敏感，需要完备的自噬过程来应对这些挑战。自噬的失效就很可能导致神经元的损伤甚至死亡。实际上，在包括老年痴呆症、帕金森氏症和渐冻人症的不同年龄层的患者身上都检测出了高频率的与自噬相关基因的突变，提示了自噬对于维持神经元健康的重要作用。又如肿瘤，数个自噬核心基因缺失的小鼠品系均自发产生了肿瘤，这表明自噬可能抑制了肿瘤的发生。然而，在某些情况下，由于疯狂生长的癌细胞对营养物质的极度依赖，自噬又扮演了维持肿瘤的生长与增殖的角色。比如，有研究表明在胰腺癌细胞中，抑制了自噬过程后，胰腺癌细胞的生长与增殖反而出现了大幅度的削弱。目前，基于自噬调控的分子机制而开发的自噬激活或抑制剂正在大量用于检视自噬调控作为这些疾病的预防和治疗的靶点的可行性。

结束语:尽管目前尚未明确的关于自噬的生物学问题还大量存在，但是大隅良典的开创性工作使得人们对于自噬的调控方式及其生理病理意义的认识得以迅猛发展。可以预期不久的将来，以自噬调控为靶点的手段将真正运用于人类疾病的预防和治疗，造福于人类。

编辑：何郑燕、赵翠