李广利率兵到达大宛边界的时候，已经是初冬时节。由于水土不服，粮食缺乏，一路跋涉大漠荒滩，饿死，病死，被沙漠吞没的不计其数，2万大军损失了一大半，马匹也伤亡殆尽。士兵们一个个面黑肌瘦，像从地狱里逃出来一般，但他们好歹总算是看到了大宛的都城。
两军在大宛都城东一百里交战，这群衣裳偻陋，叫花子一般的军队呐喊着发起了冲击，大宛和郁成联军被压制住了，也许他们从来没看过这样顽强的军队。最后郁成军退入了郁成城，大宛军则向大宛国都方向后撤。汉军随即包围了郁成城，猛烈攻城，因为已经没有粮食，只有攻下郁成才是活路，所以汉军拼了命的攻城，损失奇惨。僵持了两天，郁成方面也损失巨大，国王甚至产生了投降的想法。就在汉军孤注一掷的时候，养精蓄锐了几天的大宛骑兵突然从侧后杀到，已经断粮几天的汉军腹背受敌，终于支持不住，往东方溃败了，大宛骑兵一路追杀，汉军尸横遍野。最后只余李广利等几百人逃回了敦煌。
汉武帝闻报，气冲牛斗，这是自汉朝卫青，霍去病对外讨伐匈奴以来吃的第一个大败仗。不光如此，一些西域小国如轮台等，得知汉军讨伐大宛失败，也不再把大汉放在眼里，驱逐，侮辱汉朝使节之事，时有发生，有的又重新与匈奴取的联系。
汉武帝当机立断下令李广利不得进关，令桑弘羊负责军需，调十万匹军马，十万头牛和骆驼运输物质，同时还有五十万只羊作为随军的肉食运往敦煌，至于调用的军队足足有20万，全国各地各郡的无赖，恶少年，罪犯也发往参军，很快这些物质和军队就从四面八方源源不断的往敦煌汇集。汉武帝听说大宛人饮水都是接自城外，还特意派了几名水利专家同行。
李广利再征大宛，已不是第一次的情况可比。二十几万大军，数万运送辎重的民夫，浩浩荡荡的在沙漠中行进，好象一股势不可挡的洪流。这次吸取了上次的教训，未走前次经楼兰的老路，而是绕道盐泽以北，抵达了轮台国。早在出发前，汉武帝就下令：轮台！弹丸小国，竟敢效大宛，郁成与大汉为敌！夷平其城池，屠尽其男女！让西域各国知道天朝的威严！
李广利的大军突然出现在轮台城下，轮台王尚未作出任何防御准备。等他得到禀报时，想关城门都来不及了。汉军前锋已像潮水一样涌进城内，挥军屠掠了全城。不到两日，轮台数万人口即被屠戳一尽。城内能够被带走的粮食细软，全为汉军所得，其余房屋财产被付之一炬。轮台从历史上消失了。
轮台被汉军夷平的消息在西域国家中不径而走，沿途各个国家无不恐惧。原来已经效法轮台接纳匈奴使节的，纷纷驱逐了匈奴人。等汉军到达时，既派出迎宾队伍，远远迎出数里之外。对汉军需要的粮食和饮水，更是主动供给。
汉军到达郁成城下，发现这里已经是一座空城，郁成王得知汉军前来，慌忙率领部族逃离家园，迁往大宛了。汉军一把火把郁成烧了个精光。然后潮水般的涌往西方，涌往大宛都城。
大宛完全成了一座孤城，四面八方全是汉军，层层相叠黑压压一片望不到边。汉军围困大宛城数日。每天从朝到暮，从四面不断的攻城，冲击各个城门，城外的壕沟几乎塞满了汉军的尸体。城内的大宛人也已经筋疲力尽，男女老少全上了城头，他们知道如果城破，等待自己的将是什么。又过了几日，汉军的水利专家找出了大宛城的水道，大宛城内没有水井，吃水全靠从外面河流引进来，虽然开战前做了巧妙的隐蔽，但还是被发现了，汉军连夜切断了水管。为了给大宛人造成难以恢复的破坏，又挖掘了一条新的河道，堆砌起沙坝，迫使原来的河流改道远离大宛城。
大宛的王公贵族们首先坚持不住了，他们秘密找到李广利要求谈判，表示愿意献出汗血宝马，李广利要求必须先处死大宛国王和郁成国王。第二天，这两人就被手下的大臣们绑缚到了汉营，汉军于是在大宛城下将两人斩首，并要大宛城献出粮食，大宛无奈，只得从城头放下粮食供汉军饱餐一顿。最后汉军立昧蔡为大宛新国王，带上挑选的几千匹汗血宝马踏上回乡路途。
此战后，汉朝的威望达到了新的高点，几十年中西域诸国不敢妄动，后世班超等出使西域，几人几马就能降伏一个国家，甚至汉朝的使节可以随时废立其国君，调发几国军队攻打敌对国，皆莫敢不从。
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